183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

183 276

Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, Nujol): 1750— 1775,1660, 1600—1625,

NMR-spektrum (5, DMSO— d6):

3.41 (3H, s), 4,25 (2H, széles), 4,66 (2H, széles, s),

4,91 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz),

7.42 (1H, s), 8,84 (1H, s).

17. példa

7ß-[D-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido j-2-{ 4-hidroxi-fenil)-acetamido\7(x-metoxi-3-acetoxi-metilcef-3-em-4-karbonsav

230 mg 7/3-[D-2-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsav-sót 7 mg tetrahidro-furánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 454 jul N,0- bisz(trimetil-szilil)-acetarr>idot adunk. 10 perc múlva hozzáadjuk a 4. példa (a) lépésében kapott sav-klorid 98 mg-ját, és a keverést további két órán át folytatjuk, ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 3 ml térfogatra koncentráljuk, majd a koncentrátumot 0 °C-on hozzáadjuk 30 ml 0,5 N vizes sósav-oldathoz. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott port tetrahidrofurán és dietil-éter 0,2:9,8 arányú elegyével mossuk, majd a mosást dietil-éterrel megismételjük. A termék szárítása után 153 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 53%.

Olvadáspont: 220—260 °C (bomlik).

Analíziseredmények a C33H25N3O13S összegképlet alapján:

Számított: C = 56,33%; H = 3,58%; N = 5,97%;

Talált: C = 55,91%; H = 3,52%; N = 5,67%;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770,

1725,1710,1660,1615,

NMR-spektrum (6, DMSO-d6):

2,00 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,61 (1H, d, J = 13 Hz),

4,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,09 (1H, s), 5,66 (1H, d,

J = 7,5 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, d,

J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d,

J = 8,5 Hz).

18. példa

7ß-[D-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4- h idroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav

100 mg a 17. példában kapott vegyületet és 34 mg

5-merkapto-l-karboxi-metil-tetrazolt 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 70 °C-on, 30 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 60 mg nátrium-hidrogénkarbonát 4 ml 0,1 mólos, 6,4 pH-értékű kálium-foszfát puffer oldattal készült oldatát. A keverést változatlan hőmérsékleten további öt órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadjuk 2 ml IN vizes sósav-oldat és 40 ml víz elegyéhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A csapadékot feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot körülbelül 3 ml térfogatra betöményítjük, és a koncentrátumot keverés közben hozzáadjuk 30 ml dietil-éterhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 15%. Olvadáspont: 220-240 °C (bomlik).

Analíziseredmények a C30H2 5N70i 3 S2 összegképlet alapján:

Számított: C = 47,68%; N = 3,33%; 12,98%;

Talált: C = 46,89%; N - 3,29%; N = 12,26%;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujolj: 1770,

1725,1710,1660,1610,

NMR-spektrum, (S, DMSO—d6):

3,42 (3H, s), 5,01 (1H, s), 5,28 (2H, széles, s), 5,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,91 (lH,s).

19. példa

7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-(4- hidroxi-fenil J-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav

(a) 7ß-[D-2-'terc-Butoxi-karboxamido j-2-/4-( 2-tetrahidro-piranil)-oxi-fenil/-acetamido]-3-( 1-metoxikarbonil-metil-5-tetrazolilj-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter

133 mg lítium-metoxidot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában feloldunk 4 ml metanol és 14 nil tetrahirdo-furán elegyében, és a kapott oldatot lehűtjük —74 °C-ra. 1,009 g 7|3-[D-2-(terc-butoxi-karboxamid)- 2-/4-(2-tetrahidro-piranil)-oxi-fenil/-acetamid]-3-(l-karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidril-észtert feloldunk 3,5 ml tetrahidro-furánban, és a kapott oldatot argonatmoszférában, keverés közben hozzáadjuk a korábbi lítium-metoxid oldathoz. A reakcióelegyet 15 percen át —74 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet hozzáadjuk 200 ml kloroform és 50 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyéhez, és azzal keverjük. A szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz etilacetát és benzol 15:85 arányú elegyét használva. 549 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780, 1750, 1660-1720,

(b) 7ß-[D-2-(terc-butoxi-karboxamidoj-2-/4-(2-tetrahidropiranil)-oxi-feml/-acetamido]-7a-mstoxi-3-(l-metoxikarbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benz hidril-észter

239 mg lítium-metoxidot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában feloldunk 14 ml tetrahidrofurán és 7 ml metanol elegyében.

1,595 g az (a) lépésben kapott terméket feloldunk

4,8 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot egy perc alatt, argonatmoszférában hozzáadjuk a fenti, —75 °C-ra hűtött lítium-metoxid oldathoz, miközben keverjük. Ezután keverés közben 279 pi terc-butil-hipokloritot csepegtetünk az oldathoz. A keverést további 15 percen át folytatjuk —75 °C-on, majd az elegyhez 1,5 ml ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 200 ml kloroform és 50 ml 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyéhez adjuk A szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

11