183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 etil-acetátot adunk. Ezután egymást követően 30—30 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, desztillált vízzel (kétszer) és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk a reakcióelegyet. A szerves réteget elkülönítjük és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml acetonban, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elkülönült kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük, az oldószert pedig ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagé* eldörzsöljük éterrel. 88 mg nyers terméket kapunk, amelyet feloldunk dietil-éter, aceton és metanol 1:1:1 térfogatarányú elegyében. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradó anyagot eldörzsöljük dietil-éterrel. A kapott szilárd anyagot dietil-éter, aceton és metanol 8:1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170—200 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 12%. Analíziseredmények a C29H25N7O1 iS2 összegképlet alapján: Számított: C = 48,94%; H = 3,54%; N = 13,78%; Talált: C = 43,08%; H = 3,26%; N = 9,03%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770— 1780,1710,1665,1615 NMR-spektrum (S, DMSO—d6): 3,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 13 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13 Hz), 5,05 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9 Hz), 8,91 (1H, s). 5. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido \-7a-metoxi-3-aceloxi-metil-cef3-em-4-karbonsav és nátriumsója a) 7(3- [D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2- fenil-acetamido ]- 7'y-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3- em-4-karbonsav 700 mg 7(3-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-7a-metoxi-3-acetoxi metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 35 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 2,20 ml N,0-bisz(trimetil-sziliI)acetamidot adunk. 10 perc múlva hozzáadunk 305,5 mg a 3. példa a) lépése szerint kapott 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot, majd az elegyet 0 °C-on egy órán át, majd 15 °C-on két órán át keverjük. A reakcióelegyhez 700 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet egymás után 140—140 ml 0,5 N vizes sósavoldattal, desztillált vízzel (kétszer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml acetonban. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot dietil-éter, aceton és metanol 9:0,5:0,5 térfogatarányú elegyével mossuk. 181 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 200—250 °C-on bomlás közben olvad. Analízis eredmények a C29H25N3O1 2S összegképlet alapján: Számított: C = 54,46%; H = 3,93%; N = 6,57%; Talált: C = 48,85%; H = 3,73%; N = 6,83%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1. Nujol): 1780, 1730,1710,1665,1635, NMR-spektrum (5, DMSO— d6): 2,00 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 18 Hz), 3,41 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 18 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,11 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,1-7,6 (5H, m), 7,40 (1H, s), 8,86 (1H, s). b) Az a) lépésben kapott karbonsav nátriumsója 30 mg az a) lépésben kapott karbonsavat feloldunk 1,2 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz keverés közben 94 /al 2-etil-hexánsav-nátriumsó 0,5 mólos tetrahidrofurános oldatát adjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A cím szerinti sót kapjuk 24 mg mennyiségben. Olvadáspont: 200— 230 °C (bomlik). Analíziseredmények a C29H24N3NaOi2S összegképlet alapján: Számított: C = 52,65%; H = 3,66%; N = 6,35%; Talált: C = 48,84%; H = 3,56%; N = 5,60%; Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1654, 1730.1665.1610- 1630, NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 1,99 (3H, s), 2,96 (1H, d, J = 17 Hz), 3,43 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 17 Hz), 4,67 (1H, d, J = 12 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12 Hz), 4,95 (1H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,1-7,7 (5H, m), 8,83 (1H, s). c) Az aj lépésben kapott vegyidet dinátriumsója 30 mg az a) lépésben kapott terméket feloldunk 0,6 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk 282 jid 2-etil-hexánsav-nátriumsó 0,5 mólos, dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott oldatot keverés közben 7 ml etil-acetátba csepegtetjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal mossuk. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 200-230 °C (bomlik). Kitermelés (—COONa): 77%. Analíziseredmények a C29H28N3Na2012S összegképlet alapján: Számított: C = 50,95%; H = 3,39%; N = 6,15%; Talált: C = 47,17%; H = 3,78%; N = 5,34%; Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1765, 1730.1665.1610- 1630, NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 1,98 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 17 Hz), 3,38 (1H, d, J = 17 Hz), 3,42 (1H, s), 4,68 (1H, d, J = 12 Hz), 4,82 (1H, d, J = 12 Hz), 4,92 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 8 Hz), 6,04 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,2-7,7 (5H, m), 8,54 (1H, s). 6. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-fenilacetamido ]- 7oc-metoxi-3- [2,5-metil-2-(l,3,4-tiadiazolilj] tiometil-cef-3-emA-karbonsav 100 mg az 5. példa a) lépésében kapott terméket és 87 mg 2-merkapto-5-metil-l ,3,4-tiadiazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz 65 °C-on, keverés közben 83 mg nátrium-hidrogén-karbonát, 2,5 ml desztillált víz és 5 ml foszforsav puffer oldat elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 65 °C-on tovább 12 órán át keverjük, jéggel hűtjük és szűrjük. A szűrlethez 15 ml desztillált vizet és 1,5 ml 1 N vizes sósav-oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel, izopropanollal és etanollal mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
