183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 állításához alkalmas vivőanyagokra van szükség. Ilyenek a következők: laktóz, keményítő, fehércukor, glükóz, kristályos cellulóz stb. A készítmények tartalmazhatnak még a szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, karboxi-metil-cellulóz-kalcium-sót, kalcium-karbonátot, g dextrint és hasonló anyagokat; kötőanyagokat, így poli(vinil-alkohol)-t, etil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantot, hidroxi-propil-cellulózt; és síkosítószereket, így kalcium-sztearátot, magnézíum-sztearátot, talkumot. Szirupokat alkalmas édesítőszerek, így fehér cukor, -|0 szorbitol, glükóz, fruktóz; diszpergálószerek és sűrítőszerek, így gumiarábikum, tragant, karboxi-metil-cellulóz nátrium-sója, metil-cellulóz, nátrium-alginát felhasználásával készítünk. Az injekciós készítmények előállításához izotoniás -|g vegyszereket, így glükózt, nátrium-kloridot, szorbitolt, pH-kontrolláló szereket stb. használhatunk. Az injekciós célra szánt készítmény por formában is készülhet, amelyet adagolás előtt vízben fel kell oldani. Kúpok előállításához például a következő alapanya- 20 gok használhatók: kakaóvaj, poli(etilén-glikol), Witepsol (védjegy, Dynamite-Nobel-AG). A készítmények tartalmazhatnak még felületaktív anyagokat is. Találmányunk további részleteit a következő kísérleti leírásokkal, illetve példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy 25 találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. I. kísérlet A találmány szerinti eljárásban intermedierként használt kromon-3-karbonsavak előállítása 30 A) 6,7-Diacetoxi-kromon-3-karbonsav 17,8 g 6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxaldehidet feloldunk 1 liter acetonban. Az oldathoz 32,8 ml Jones reagenst csepegtetünk, amelyet előzetesen úgy Készítettünk, 35 hogy 133,6 g krómsavat feloldottunk ’15 ml tömény kénsavban, majd az oldatot vízzel 500 ml-re hígítottuk. A reakcióelegy térfogatát 100 ml-re csökkentjük, majd a koncentrált oldatot 900 ml vízbe öntjük. A kapott, 6,5 g súlyú csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és 40 etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karbonsav 15,3 g 6,7-diacetoxi-kromon-3-karbonsavhoz, amelyet 45 az A) lépés szerint állítottunk elő, 300 ml ecetsavat és 100 ml tömény vizes sósav-oldatot adunk és az elegyet 20 percen át körülbelül 70 °C-on keverjük, majd lehűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítjuk, 8,9 g cím 50 szerinti vegyületet kapunk. (Hl) Általános kél C) 6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3-karbonsav 1. 4,5-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-3-hidroxi-acetofenon 3,36 g 2,4,5-trihidroxi-acetofenont feloldunk 150 ml etil-acetátban, majd az oldathoz keverés közben, —5 °C körüli hőmérsékleten 3,24 ml piridint adunk. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 50 ml klórhangyasav-etilészter 3,8 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és háromszor 10 ml etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük, és az elegyet egyszer vízzel és háromszor telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük, és etanollal és n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 4,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 58— 60 °C-on olvad. 2. 6,7-Bisz-( etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxaldehid A fenti 1. vegyületet (37,47 g) feloldjuk 300 ml dimetil-formamidban. Az oldatot lehűtjük körülbelül -5 °C- ra, majd keverés közben, 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 120 ml foszforoxikloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet 3 liter jeges vízhez adjuk és 20 percen át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és feloldjuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot háromszor vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz etanolt adunk. A megszilárdult terméket szűréssel összegyűjtjük, etanollal és n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 28,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 101—102 °C-on olvad. 3. 6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karbonsav 1,05 g a 2. lépésben kapott vegyületet feloldunk 31,5 g diklór-metánban, és 10 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 1,05 g szulfaminsav 18,9 ml vízzel készült oldatát. Ezután hozzáadjuk 525,6 mg nátrium-klorit 1,2 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. A diklór-metános réteget egyszer vízzel és kétszer nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-etert adunk, és eldörzsöljük. A terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az A)—C) lépésekben leírt eljárások szerint előállítható további vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze. ‘.•tű vegyületek 1. táblázat No. (III) Infravörös abszorpciós spektrum (cm*1 Nujol) összegképlet Olvadáspont (°C) Analíziseredmények (7c) Számított Talált R3 R* r5 R,s C H 1 H H H H 1755, 1620-1650 C| o H„ o„ 63,16 3,18 200-201 63,22 2,96 2 H CH3COOCH3COOH 1780, 1760, 1730, 1620 C14 Hj 0 08 54,91 3,29 3,08 186-188 54,95 5
