183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 a) 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid 6,6 g 7,8-dihidroxi-kromon-3-karbonsavat és 25 ml tionil-kloridot visszafolyatás mellett egy órán át forralunk. A reakcióelegyben maradt, el nem reagált tionilkloridot ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk, majd az elegyet ismét desztilláljuk. A maradékhoz nhexánt adunk. Az ennek hatására kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. b) 7ß-[2-(7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxi-amido)-2- fenil-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3- em-4-karbonsav 700 mg 7j3-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-7a-metoxi- 3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 35 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 0°C-on, 2,20 ml N,0-bísz(trimetil-szilíl)acetamidot adunk. 10 perc elteltével az elegyhez hozzáadunk 305,5 mg az a) lépésben kapott 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot. Az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd a keverést két órán keresztül 15 C-on folytatjuk. Areakcióelegyhez 700 ml etil-acetátot adunk, és az egészet egymás után 140 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, kétszer 140 ml vízzel és 140 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml acetonban. Ezután az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. Az ennek hatására megszilárdult anyagot dietil-éter, aceton és metanol 9:0,5 térfogatarányú elegyével mossuk. 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 200—240 °C (bomlik). Analíziseredmények a C29H2SN3O12S összegképlet alapján: Számított: C = 54,46%; H = 3,94%; N = 6,57%; Talált: C = 53,75%; H = 4,01%; N = 6,23%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1775, 1735,1715,1670,1620, NMR-spektrum (S, DMS0-d6): 2,00 (3H, s), 3,19 (1H, d, J = 18 Hz), 3,42 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 18 Hz). 4,61 (1H, d, J = 13 Hz), 4,88 (1H, d, J = 18 Hz), 5,11 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H d, J = 8,5 Hz). 7,1-7,6 (6H, d), 8,93 (1H, s). c) 7ß-[D-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2- fenil-acetamido)-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2- (l,3,4-tiadiazol)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav A b) lépésben kapott vegyület 128 mg-ját és 70,4 mg 2-merkapto-5-karboxi-metil-l,3,4-tiadiazolt az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk egymással. így 44 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 29%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760, 1650, 1610, NMR-spektrum (5, DMSO-d6): 3,42 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,05 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,1-7,6 (6H, m), 8,91 (1H, s). 31. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4- hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-[l-/2-(N,N-dimetil-amino)-etil/-5-tetrazolil]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 131,1 mg az 1. példa b) lépésében kapott vegyületet és 52,0 mg 5-merkapto-l-/2-(N,N-dimetil-amino)-etil/-tetrazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadjuk 58,8 mg nátrium-hidrogénkarbonát 5 ml foszfát puffer-oldattal készült, 70 °C-os oldatát, keverés közben. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten hét órán át keverjük. A reakcióele gyet lehűtjük, majd 50 ml 0,2 N vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 35 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 223—225 °C (bomlik), kitermelés: 23%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760, 1660,1610,1510; NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 2,57 (6H, s), 3,28 (2H, t, J = 6 Hz), 3,42 (3H, s), 4,55 (2H, t, J = 6 Hz), 5,01 (1H, s), 6,72 (2H, t, J = = 8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,84 (1H, s). 32-35. példák A következő, 32-35. példában megadott vegyületek előállítása a 28—31. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon történik. 32. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-(4- hidroxi-fenilj-acetamido ]-7a-metoxi-3-( / -etil-5-tetrazoliljtiom.etil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 205—207 °C. Kitermelés: 38%. Infravörös abszorpciós spektrum (cmT1, Nujol): 1760, 1660,1610,1515, NMR-spektrum (5, DMSO-d6): 1,38 (1H, t, J = 8 Hz), 3,42 (3H. s), 4,27 (2H, q, J = = 8 Hz), 5,02 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,82 (1H, s). 33. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxi-fenü j-acetamido ]- 7a-metoxi-3-[2-( 1,3,4-tiadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 207—209 °C (bomlik). Kitermelés: 33%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760, 1650,1605,1505; NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 3,41 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 13 Hz) 4,56 (1H, d, J = = 13 Hz), 5,05 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,51 (1H, s). 34. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4- hidroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3- [5-metil-2-( 1,3,4- oxadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 215—218 °C (bomlik). Kitermelés: 45%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770, 1660,1610,1520; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
