183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 Analíziseredmények a C3 7S2 összegképlet alapján: Számított: C = 39,66%; H = 2,61%; N = 8,75%; Talált: C = 38,91%; H = 2,39%; N = 8,17%; Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780, 1765,1750,1660, NMR-spektrum (6, DMSO—d6): 3.42 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,15 (1H, d, J = 14 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14 Hz), 5,00 (1H, s), 5,06 (2H, s), 5,80 (2H, s), 5,39 (2H, széles, s), 5,67 (1H, d, J = = 7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s), 8,27 (1H, s), 9,05 (1H, s). 27. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Bisz( etoxi-karbonil-oxi j-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-h idroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3- (l-karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 155—230 °C (bomlik). Kitermelés: 71%. Infravörös abszorpciós spektrum (cmf1, Nujol): 1740-1790,1665,1610, NMR-spektrum (ő, DMSO-d6): 1,32 (1H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 4,05-4,55 (6H, m), 5,00 (1H, s). 5,28 (2H, széles, s), 5,67 (1H, d, J = = 6,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,15 (1H, s), 9,03 (1H, s). 28. példa 7)3- [D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-f 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7a-metoxi-3-\5-karboxi-metU-2- ( 1,3,4-tiadiazolil)\-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav a) 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid 888 mg 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot és 25 ml tionil-kloridot visszafolyatás közben egy órán át forralunk. Ezután a tionil-kloridot ledesztilláljuk, benzolt adunk az elegyhez, majd újabb desztillációt végzünk. A kapott maradékhoz diklór-metánt adunk, és így, megszilárdulás után 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm-1, Nujol): 1780, 1765, 1645, 1625. b) 7ß-[D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamidoj- 2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav 680 mg 7/3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsav-sót 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,33 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, majd az elegyet 0 °C-on keverjük. 10 perc után 289 g az a) lépésben kapott 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot adunk a szuszpenzióhoz, amelyet változatlan hőmérsékleten két órán át keverünk. A reakcióelegyet betöményítjük 10 ml térfogatra, és a koncentrátumot 0 °C hőmérsékleten 100 ml 0,5 N vizes sósav-oldatba öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Ezután feloldjuk 100 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot 10 ml térfogatra koncentráljuk, majd 100 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük majd szárítjuk. 294 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot tetrahidro-furán és dietil-éter 0,2:9,8 arányú elegyének hozzáadásával megszilárdítjuk. így 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk, azaz a teljes kapott termékmennyiség 396 mg lesz. Olvadáspont: körülbelül 250 °C (bomlik). Analíziseredmények a C33H25N3O13S összegképlet alapján: Számított: C = 56,33%; H = 3,58%; N = 5,97%; Talált: C = 51,78%; H = 3,90%; N = 6,22%; Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770, 1720,1710,1615-1650, NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 2,01 (3H, s), 3,21 (1H, széles, d, J = 18 Hz), 3,42 (3H, s), 3,54 (1H, széles, d, J = 18 Hz), 4,62 (1H, d, J = 13 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, s), 8,86 (1H, s). c) 7ß-[D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2- ( 4-hidroxi-fenil-acetam idő ]- 7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2-( 1,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4- karbonsav 131 mg a b) lépésben kapott vegyületet és 70,4 mg 2-merkapto-5-karboxi-metil-l ,3,4-tiazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 5 ml 6,4 pH- értékű foszfát pufferoldatot csepegtetünk, amelyben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot oldottunk fel. A kapott oldatot 5 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd megsavanyítjuk híg vizes sósav-oldattal. A kikristályosodott csapadékot kiszűrjük, 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 208—220 °C (bomlik). Kitermelés: 32%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760, 1650, 1610, NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 3,42 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,03 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,82 (1H, s). 29. példa 7/3- [D-2-f 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido j-2-( 4- hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil- 2-( 1,3,4-oxadiazolil)]tiometil-cef-3-em4-karbonsav 131 mg az 1. példa b) lépésében kapott vegyületet és 64 mg 2-merkapto-5-karboxi-metil-l,3,4-oxadiazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 6 ml 6,4 pH-értékű foszfát puffer oldatot csepegtetünk, amelyben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot oldottunk fel. Az oldatot 6 órán át 70 °C-on keverjük. A reakc'óele gyet lehűtjük, majd híg vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrve 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 192—195 °C (bomlik). Kitermelés: 42%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760, 1655,1610, NMR-spektrum (5, DMSO—d6): 3,41 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,07 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, s), 8,85 (1H, s). 30. példa 7ß-[D-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-fenilicetamido]-7a-metoxi-3- [5-karboxi-metil-2-( 1,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
