183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

183 276

2

az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és benzol 20:80 arányú elegyét használva. 872 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR abszorpciós spektrum (cmT1, Nujol): 1870, 1740, 1670-1720.

(c) 7/3- [D-2-A mino-2-( 4-h idroxi-fenil )-acetamido ]- 7 ametoxi-3-( 1 -metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trífluor-ecetsav

2,5 mi trifluor-ecetsav és 1 ml anizol 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben hozzáadunk 150 mg (b) lépésben kapott vegyületet, miközben keveqük az elegyet. A keverést további egy órán át folytatjuk 0 °C-on, majd a reakcióelegyet keverés közben hozzáadjuk dietil-éter és n-hexán 1:1 arányú elegyéhez. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.

118 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

IR abszorpciós spektrum (cm"1, Nujol): 1760, 1705,

1690,1675,1640,1610.

(d) 7ß-[D-2-(6,7-Dïhid~oxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1-metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 21 mg a (c) lépésben kapott vegyületet 1 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. 10 perces keverés után 7,5 mg a 3. példa (a) lépésében kapott sav-kloridot adunk az elegyhez, és a keverést további 2 órán át 0 °C-on folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 0 °C-os, 0,5 N vizes sósav-oldathoz adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott port tetrahidro-furán és dietil-éter 0,2:9,8 arányú elegyével majd dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 200—230 °C (bomlik). Kitermelés: 84%. Analíziseredmények a C3iH27N70i3S2 összegképlet alapján:

Számított: C = 48,37%; H = 3,54%; N = 12,74%;

Talált: C = 48,42%; H = 3,84%; N = 12,56%;

Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1765, 1720,1705,1660,1615,1605,

NMR-spektrum (5, DMSO—d6 ):

3,40 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (1H, d, J = 12 Hz),

4,42 (1H, d, J = 12 Hz), 5,01 (1H, s), 5,44 (2H, széles, s), 5,65 (1H, d, J = 8 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, s). 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7, 39 (1H, s), 8,85 (1H, s).

20. példa

7/3- [D-2-(6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido\7a-metoxi-3-( 1 - metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4- karbomav

(a)6,7-Biszf etoxi-karbonil-oxi)kromon-3-karbonil-klorid

1,1 g 6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon4-karbonsavat feloldunk 20 ml benzolban és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 2 ml tionil-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás közben keverjük, majd betöményítjük, a koncentrátumból pedig n-hexán hozzáadásával csapadékot választunk ki. A kivált kristályokat kiszűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. 980 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 89—92 C.

(b) 7ß-[D-2-(6,7-Bisz-etoxi-karbcnil-oxijkromon-3- karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]-7ametoxi-3-( l-metoxi-karbonil-metil-S-tetrazolilj-tiometil-cef-3-em-4-karbo nsav

34,0 mg a 19. példa (c) lépésében kapott terméket 1 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0 °C-on 56 /il N,0-bisz(trimetil-szilil)-aeetamidot adunk. 10 perces keverés után 0 °C-on 19,2 mg az (a) lépésben kapott sav-kloridot feloldunk 1 ml tetrahidro-furánban, és a keverést további két órán át 0 °C- on folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük 0,5 ml-re, és a tömény oldatot 10 ml 0,5 N, jéggel hűtött vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 0,5 ml tetrahidro-furánban. Az oldatot keverés közben 20 ml dietil-éterhez adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és 2%-os tetrahidro-furán/dietil-éter eleggyel majd dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 32 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 140—170 °C (bomlik). Kitermelés: 73%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1750—

1790,1665,1610,

NMR-spektrum (S, DMSO—d6):

1,34 (6H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,72 (3H, s),

4.1- 4,5 (6H, m), 5,00 (1H, s), 5,40 (2H, széles s).

5,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9,03 (lH,s).

21. példa

7ß-[D-2-(6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxiamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-/1 - metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4- karbonsav-nátriumsó

13 mg a (0. példában kapott vegyületet feloldunk tetrahidro-furán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 0,4 ml-ében. Az oldathoz hozzáadjuk 2-etil-hexánsavnátriumsó 0,5 mólos tetrahidro-furános elegyének 28 /álét, majd 2 ml dietil-étert. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd etil-acetát és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével és dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 170—210 °C (bomlik). Kitermelés: 92%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1730—

1790.1660.1615,

NMR-spektrum, (6, DMSO-d6):

1,31 (6H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,71 (3H, s),

4.1— 4,5 (6H, m), 4,84 (1H, s), 5,35 (2H, széles s),

5,68 (1H, d, J = 7 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz). 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9,02 (1H, s).

22. példa

7/3- [D-2-(6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxij-kromon-3-karboxamido-2-( 4-hidroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbomav

226 mg 7/3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavat 7 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 0 °C-on 445 /rl N,0- bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A keverést 0 °C-on további 10 percig folytatjuk, majd az elegyet hozzáadjuk 154 mg 6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karbonil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12