183265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus éterek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 265 2 — a (111) általános képiéiben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport és Z jelentése a fent megadott — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyüiet szekunder aminocsoportját alkilező, alkenilező, cíkloalkilező vagy benzilező szerrel a megfelelő tercier aminocsoporttá, vagy N-benzilcsoportját redukálószerrel NH-csoporttá alakítjuk és/vagy a kapott (í) általános képletű bázist valamilyen savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagában ismert módon történik; a módszereket az irodalomban (pl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Vcrlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. New York) tárgyalják. A reakciókörülmények az említett reakciók lefolytatásához ismert és alkalmas körülmények. Önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk. Az alkalmazott (II) cs (111) általános képletű kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly motion, hogy a rcakcióelegyhől nem különítjük el, hanem mindjárt továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyü- Ictté. A (11) általános képletű fenolok nagy része ismert. A még le nem írt (II) általános képletű fenolokat ismert módszerekkel, például a megfelelő benzil- vagy metíléterek bontásával állíthatjuk elő. A (II!) általános képletű bázisokban X előnyösen klórvagy brómatomot jelent. A (III) általános képletű bázisok rcakcióképes származékaiként főleg a (III) általános képletű alkoholok (X = OH) reakcióképes észtereit, előnyösen a megfelelő alkilszulfonálokat (ahol az alkilcsoport 1-6 s/énatomos) és a megfelelő arilszuifonátokat (ahol az arilcsoport 6-10 szénatomos), például a megfelelő metán-, benzol-, p-toluol- vagy naftalín-1- vagy -2-szuifonátokat említjük meg. A (111) általános képletű bázisok egy része ismert. A még nem ismert (III) általános képletű bázisokat ismert módszerekkel, analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, például a CH3-N r2-ch2ch2-co-r\ ( ! -R2-3-piperidiI)-COOaikil, ( l-Rz-3-piperidi!)-CO-R3, ( 1 -R2-2-piperidil)-CHz-COOalkil, ( 1 -R2-2-píperidil)-CH2-CO-R3 vagy !-R2-3-R4-hexahidroazepin-4-on típusú észterek és ketonok redukálásával az X helyén OH-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyük’teket nyerhetjük. Ezeket az alkoholokat szervetlen iialogén-vegyületekkcl, így tionilkloriddal, foszfor-trihromiddal vagy hiilrogénjodiddal reagál ta tva az X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekhez jutunk, míg az alkoholok megfelelő szulfonilkloridokkal végzett észterezése a (III) általános képletű vegyületek szulfonátjaihoz vezet. A (III) általános képletű aminok közül a tercier aminok (ahol R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő) a szekunder aminok aikilezésc, alkenilezése, cikloalkilalkilezése vagy henzilezése útján állíthatók elő. A szekunder aminokat ellenben (R2 = H) a megfelelő N-alkil-származckok (Rz = í—4 szénatomos alkilcsoport) klórhangyasav- e t i 1 észté r re 1 végzett dezalkilezéssel állíthatjuk elő. A (III) általános képletű aminok továbbá a megfelelő piridinek vagy azepinek redukálása útján állíthatók elő. így például 2-metil-piridint fcnillítiummal, majd benzaldehiddel i-fenil-2-(2-piridil)-ctanolIá reagaltalhatunk, és ezt a vegyületet l-fenil-2-(2-piperidil)-etanollá redukáljuk. Az l-metil-4-hidroxi-hexahídroazepin 1-metil-4-piperidonbó! állítható elő a gyűrű bővítése (CH2N2) útján, majd a kapott l-mctil-hcxahidroazepin-4-on nátriumbórhidriddel végzett redukálásával. A (11) és (III) képletű vegyidet reagáltatása előtt a (II) általános képletű fenolból célszerűen sót. főleg fémsót, például alkálifémsót (U-, Na- vagy K-sót) vagy talliumsót képezünk. E célból a fenolt valamilyen fémsóképző reagenssel reagáltatjuk, például alkálifémmel, alkálífémhidriddel vagy amiddai (pl. LiH, NaH, NaNH2 vagy KNH2), fémalkoholáttal (ahoi az alkohoirész célszerűen 1-4 szénatomos, pl. lítium-, nátrium-, kálium- vagy tallium-metiiát, -etilát vagy terc-butilát). szentes fémvcgyülettel (pl. bitillítium. fenillítium vagy fenilnátrium), fcmhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal (pl. a megfelelő U-, Na-, K- vagy Ca-vcgyüietek). A fenoiátot előnyösen oldószer vagy oldőszerclegy jelenlétében képezzük. Oldószerként például szénhidrogének (így hexán, benzol, toluol vagy xilol). halogénezett szénhidrogének (így diklórmetán, kloroform vagy szén-fetraklorid), éterek (így dietil-éter, diizopropil-éter. tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilén-glikol-dimetiiéter), amidok (így dimetil-formamid), alkoholok (így metanol vagy etanol) és ketonok (pl. aceton) kerülnek felhasználásra. A (II) általános képletű fenolt vagy sóját előnyösen hígí tőszer jelenlétében reagáltatjuk a (II) általános képletű aminnal; alkalmazhatjuk például azt az oldószert, amelyben a fenoiátot is képeztük, de dolgozhatunk eltérő oldószerrel is. Lehetséges a reakciót kétfázisú rendszerben (például diklórmetán és vizes nátriumhidroxid-okiat ciegyében) végezni; ez esetben fázistranszfcr-katalizátort (például koronaétert, valamilyen ammóniumsőt, így trialkilbenzíl-arnmőnium-halogenidcket vagy foszfóniumsókat) is adhatunk az eiegyhez. A rcagáitatást általában —20 °C és 180 °C közölti, előnyösen 20 °C és 160'C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenoiátot in situ is képezhetjük. Ez esetben a (II) általános képletű fenolt és a (111) általános képletű amint bázis jelenlétében reagáltatjuk. A reakció egy lehetséges változata abban áll, hogy a (II) általános képletű fenolt valamilyen (III) általános képletű hidroxiaminnal (X = OH) vízelvonó szer (pl. azodikarbonsav-dialkilész.ter) jelenlétében és trifenil-foszfin jelenlétében közömbös oldószerben (így tetrahidrolüránban) —10 °C cs +30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szekunder amint (R2 = H) nitrogénatomján alkilezhctiink, amikor is (I) általános képletű tercier amint (R2 = 1-4 szénatomos alkilcsoport) kapunk. N-alkilczőszcrként például az alábbiak jönnek szóba: atkilhalogen'idek, így metilklorid, metilbromid. metiljodid, et ilk lórid, etilbromid, ctiljodid, n-propilklorid, -bromid vagy -jodid stb., továbbá a megfelelő dialkilszulfátok, így dimetilszulfát és a megfelelő szulfonsav-aikilészter, pl p-toluolszulfonsav-metilészter. Mctilcsoportok bevitele alkalmas 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
