183265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus éterek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 265 2 módszer a hangyasav és vizes formaldehid-oldat elegyével végzett kezelés is, célszerűen többórás melegítéssel (50—100 °C) egybekötve. Az alkilczést előnyösen mintegy 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószer jelenlétében és adott esetben katalizátor, előnyösen bázikus katalizátor (pl. kálium-lere-bu(ilát) jelenlétében végezzük. Az (I) általános kcplcUí szekunder bázisokat (R2 = II) aldehid vagy keton jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésse! is alkilezhetjük. Amennyiben ketonként acctont alkalmazunk, a megfelelő izopropil-származék (R2 = izopropilcsoport) képződik. A hidrogénezés hőmérséklete 50 °C cs 100 “C közötti, a nyomás 1-200 at; katalizátorként például Raney-nikkelt használhatunk. Az alkilezés több lépésben is történhet, így például az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet először ismert módon (pl. ecetsavanhidrid és piridin clegyévc! kezelve) acilezzük, majd az N-acilczés (pl. N-acetilezés) termékét utána a kívánt tercier aminná redukáljuk, például komplex fémhidriddel, így lítiumalumíniumhiilriddel közömbös szerves oldószerben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 20-60 tíC-on. Analóg módon az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű szekunder aminokat alkenilcző, cikloalkilalkilező vagy benzilező szerekkel (pl. alkenil-halogenidekkel, így alliikloriddal vagy -bromiddal, ciklopropil-metil-kloriddal vagy -bromiddal, benzilhalogenidekkel, így benzilkloriddal vagy -bromiddal) kezelhetjük, amikor is olyan (I) általános képletű vegyülcteket kapunk, amelyekben R2 2-4 szénatomos alkenilcsoportot, 4—8 szénatomos cikloalkilalkil-csoportot vagy benzilcsoponot jelent. Az R2 helyén henzilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekről az irodalomban leírt módszerek valamelyikével a benzilcsoportot redukálással lehasíthatjuk, előnyösen hidrogenolízissel nemesfém-katalizátor jelenlétében vagy dezaikilező szer (klórhangyasav-ctüészter + NaOH) segítségével. Az (I) általános képletű bázisokból savakkal savaddíciós sókat készíthetünk. Alkalmasak az olyan savak, amelyek gyógyászatiig elfogadható sókat képeznek. Az alábbi savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak, pl. kénsav, halogénhidrogénsavak, így klórhidrogénsav vagy brórnhidrogénsav. foszforsavak. így ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav. továbbá szerves savak, így alifás, aciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szuifon- vagy kensavak. így hangyasav, ecetsav, propionsav. pivalinsav, díetilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenilpropionsav. citromsav, glükonsav, aszkorbinsav. nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hídroxietánszulfonsav, benzoiszulfonsav. p-toluolszulfonsav. naftalin-mono- és -diszulfonsavak, laurilkénsav. Kívánt esetben a savaddíciós sókból - azokat erős bázissal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal kezelve - a szabad (1) általános képletű bázist nyerhetjük.' Az (I) általános képletű vegyülcteket és savaddíciós sóikat hordozó és segédanyagokkal, adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva a szokásos gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. A készítmények a humán gyógyászatban és az állatgyógyászat területén a kalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves és szervetlen anyagok jennek szóba, amelyek enterális (pl. orális), parenterális v igv topikális beadásra alkalmasak és a hatóanyagokkal n mi lépnek reakcióba. Ilyenek például: víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilén-glikolok, zselatin, szénit alfátok, így lakióz vagy keményítő, magnéziumsztcarát, t; Ikum, vazelin. Az enterális adagolásra szánt készítmények többnyire tabletták, drazsék, kapszulák, szörpök. Cseppek vagy kúpok; parenterális alkalmazás céljából a h ítóanyagokat főleg oldatokká, előnyösen olajos vagy v zes oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká vagy impie ntátumokká, a topikális alkalmazás céljaira kenőcsökké, krémekké vagy púderré szereljük ki. A vegyületeket li afilizálhatjuk, és a liofilizátumot injekciókészítmények készítéséhez használhatjuk fel. A felsorolt készítmények csíranientesítve lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagokat, emulgcátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolt sara sókat, puffer anyagokat, szín- cs ízjavító anyagokat é t/vagy aromákat, továbbá kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak. Az (l) általános képletű vegyülcteket tartalmazó gyógyászati készítmények különböző eredetű és megjelenésű depressziók kezeléséhez alkalmazhatók. A kereskedelemben kapható pszichofarmakonokhoz hasonlóan egy dózisegység 2-500 mg (I) általános képit tű hatóanyagot tartalmaz, főleg 10-50 mg-ot. A napi adag 0,05—10 mg/kg testsúly lehet. A pontos dózis a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az adott vegyidet hatékonyságától, a beteg életkorától, testsúlyától, nemétől és általános állapotától, továbbá a táplálkozástól, a 1 eadás időpontjától és módjától, a kiválasztás gyorsaságától és a kezelendő betegség súlyosságától. Az orális beadást előnyben részesítjük. Az alábbi példákban szereplő (1) általános képletű vagyületek különösen alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására. Az alábbi példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés a 't jelenti, hogy a reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, az elegyet szerves oldószerrel. így benzollal, k oroformmaí vagy diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfátta! szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a terméket kromatográfiával és/vagy átkristályosít ássa! tisztítjuk. Az Rf-értékekct Kicsel-gélen toluol és trietilamin 8:2 arányú clegyéve! határoztuk meg (amennyiben más módszer nincs megadva). /. példa 23,8 g 7-hidroxi-izoflavon 250 ml 0,5 n etanolos kálium-hidroxid-oldaiial készített oldatát bepárol juk, a maradékot 2 ')() ml dimetil-fonnamidban oldjuk, az oldatot 150°C-ra ii elégítjük, majd keverés közben 20 g I-klór-1 -fenil-3- -dimctilaminopropán 50 mi dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük 150 °C-on. majd víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Az acetonból átkristályosított 7-(l-fenil-3-dimetilamino-propoxij-izoflavon 128-130 °C-on, hidrokloridja 259— 250 rC-on olvad. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 5
