183237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-alkil-szterodiok és az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
1 183 237 2 A-vegyület A lipidszin tézis csökkenése 3% 43,8 ± 7,0% 1 % 51,9 + 7,6 % 03% 26,25±21,0 % 0,1% 33,6 ±14,0% Az. I általános képlett! szteroidok 17a-helyzetben egy R2 -alkilcsoportot tartalmaznak. Az R2 helyén levő alkilcsoport valamely 2—6 szénatomot tartalmazó, előnyösen egyenes szénláncú alkilcsoport. Alkalmas ilyen alkilcsoportok például az etil-, propil-, butik, pentil- és hexilcsoport, de R2 lehet valamely elágazó szénláncú alkilcsoport is, mint például izobutil-csoport. 17(3-helyzetben és adott esetben a 3(3- vagy 3a-helyzetben is az I általános képlett'! szteroidok egy szabad vagy észteresített hídroxilcsoportot (-ORi, illetve -OR3) tartalmaznak. Az R! és R3 észteresítő csoportokat a szteroidkémiában szokásosan alkalmazott savakból vezethetjük le. Ilyen alkalmas savak a 2—4 szénatomot tartalmazó alkán karbonsavak. Az Rí és R3 helyén acilcsoportként például acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutiril-csoport lehet. A találmány szerinti I általános képletű vegyöleteket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely 11 általános képletű, ahol Y jelentése valamely, savval hidrolizálható, védett oxocsoport; 17-szteroidot valamely, R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd a 3-as helyzetben levő védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) valamely II általános képletű, ahol Y jelentése a fenti, 17-szteroidot valamely 2—6 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, a kapott I7a-alkenil-vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd a 3-as helyzetben levő védőcsoportot lehasítjuk, ezt követően kívánt esetben a 17-hidroxilcsoportot észtercsítjük, vagy a 3-oxocsoportot redukáljuk, és kívánt esetben a 3-as és 17-es helyzetben levő hidroxilcsoportokat észteresítjük. A fenti eljárás egyes lépéseit önmagában ismert módon végezzük. Althoz, hogy a 17-helyzetben levő oxocsoportot valamely, az R2 csoport bevitelére alkalmas fémorganikus vegyülettel reagál tathassuk, a 3-helyzetben lévő oxocsoportnak védett formában kell lennie. A II általános képletű vegyületekben szereplő Y-védőcsoportnak savval lehasíthatónak kell lennie. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a 3-helyzetben lévő oxocsoportot ketálképzéssel védjük. Az Y helyén szereplő ketálcsoportokat a szabad oxocsoportok védésére szokásosan alkalmazott alkoholokból és merkaptánokból származtathatjuk le; ilyen alkoholok és merkaptánok például az etilénglikol, 2,2-dimetil-propán-l,3-diol és az 1,2-etán-ditiol. A 3-oxocsoportot ezenkívül enol-éter, enol-észter vagy enaminképzésseí is védhetjük. A II általános képletű 17-oxovegyületet önmagában ismert módszerekkel reagáltatjuk az R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel, különösen valamely ilyen lítiunr-vegyülettel, mint például n-butil-lítiummal. A reagensként használt férnorganikus vegyületet előállíthatjuk közvetlenül a reakció-elegyben is a megfelelő alkil-halogenidből és a megfelelő alkálifémből, például 1-bróm-pentánból vagy 1-bróm-hexánból és lítiumból kiindulva. A reakciót valamely semleges oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidro-furánban, hexánban vagy más hasonló oldószerben végezzük. A reakciót 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 17a-propil-származék (R2 jelentése propil csoport) előállítására célszerűen először allil-magnézium-bromid segítségével végzett Grignard-reakció útján előállítjuk a 17a-alIil-származékot, és ezután ezt hidrogénezzük a 17o-propil-származékká. A hidrogénezést katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük. Katalizátorként például metanolban csontszemes palládiumot, vagy acetonban trisz-(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot használhatunk. Hasonló módon állítjuk elő a 17a-izobutil-származékot a megfelelő 17a-izobutil-származékon keresztül. A 17a-etíl-származékot (R2 jelentése etilcsoport) például az ismert módon, a 17a-etinil-származékon keresztül is előállíthatjuk. E célból a II általános képletű 17-oxoszármazékot például etinil-magnézium-bromiddal, vagy lítium-acetiliddel a 17a-etinil-származékká alakítjuk, majd ezt a 17a-etil-származékká hidrogénezzük. Az Y helyén szereplő oxo-védőcsoport lehasítását, amelyet adott esetben a 17-hidroxilcsoport észteresítése előtt vagy után is elvégezhetünk, önmagában ismert módon, savas hidrolízis útján végezzük. A védőcsoport lehasításához ásványi savakat, például perklórsavat, kénsavat, sósavat, vagy pedig szerves savakat, mint például oxálsavat használhatunk. A hasítást előnyösen alkoholos oldatban, vagy valamely más poláros oldószerben, például acetonban, körülbelül 20 °C és 100 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Ha ezután a 17-helyzetben lévő tercier-hidroxil-csopo;tot észteresíteni kívánjuk, ezt a szteroidkémiában a teráerszteroid-alkoholok észteresítésére használt módszerek valamelyikével végezhetjük. Az észteresítést elvégezhetjük például valamely savval vagy savanhidriddel, erős savak, például trifluor-ecetsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, körülbelül 10 °C és 50 °C hőmérsékleten; vagy elvégezhetjük az észteresítést valamely savanhidriddel, valamely tercier-amin, például piridin vagy kollidin jelenlétében, körülbelül 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Ha tercier-aminként píridint és 4-(dimetil-amino)-piridint együttesen alkalmazunk, akkor a 17- helyzetű tercier-hidroxilcsoport észteresítését már szobahőmérsékleten elvégezhetjük. A 3-helyzetű oxocsoportot önmagában ismert módon redukálhatjuk, például valamely fémhidriddel végzett hidrogénezés útján. Hidrogénátadó szerként különösen komplex hidrideket, például nátrium-bórhidridet vagy lítium-trisz-(tercier-butoxi)-alumínium-hidridet alkalmazhatunk. A nátrium-bórhidriddel végzett redukciót előnyösen vizes-alkoholos oldatban, míg a lítíum-trisz(tercier-butoxi)-alumínium-hidriddel végzett redukciót dietil-éteres oldatban végezzük. A redukciót előnyösen enyhe körülmények között, előnyösen körülbelül 0 °C és 50 C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a 3-helyzetű hidroxilcsoport észteresítését például úgy végezhetjük, hogy a 3-hidroxil-szárnrazékot valamely tercier-amin, például piridin, kollidin vagy trictil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten valamely savanhidriddel vagy halogeniddel reagáltatjuk. A 3-lúd-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
