183237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-alkil-szterodiok és az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
1 183 337 2 roxilcsoportot valamely erős sav, mint például p-toluol-szulfonsav jelenlétében valamely savanhidriddel; vagy pedig a megfelelő savval és trifluor-ecetsav-anhidriddel szobahőmérsékleten is észteresíthetjük. Ha az észteresítést szobahőmérsékleten valamely savas katalizátor jelenlétében, vagy 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten valamely bázikus katalizátor jelenlétében végezzük, akkor a 3-helyzetben és a 17-helyzetben levő hidroxilcsoportok egyidejűleg észtereződhetnek. Ha bázikus katalizátorként piridint és 4-dimeíil-aminopiridint használunk egyidejűleg, akkor a bázikus közegben mindkét hidroxilcsoport már szobahőmérsékleten észtereződhet. A kiindulási anyagként felhasznált II általános képletű 17-oxo-szteroidokat la-metil-5o:-androsztán-17|3-ol-3-on-ból önmagában ismert módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy a 3-helyzetbe bevezetünk valamely védőcsoportot, majd a 17-helyzetű hidroxilcsoportot oxidáljuk. A II általános képletű vegyüietek előállítását a 3,3- -etiléndioxi-la-metil-5o:-androsztán-17-on előállításának példájával szemléltetjük: 20 g 170-hidroxi-la:-metil-5a-androsztán-3-on, 500 ml benzol, 60 ml etilénglikol és 600 mg p-toluol-szulfonsav elegyét 5,5 órán át vízleválasztó feltéttel forralva keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása útján 23 g nyers 3,3-etiléndioxi-la-metil-5a-androsztán-17í3-ol-t nyerünk. 23 g 3,3-eüléndioxi-la-metil-5a-androsztán-17j3-ol, 230 ml diklór-metán, 20 g piridinium-klór-kromát és 20 g nátrium-acetát elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 21,5 g 3,3-etilén-dioxi-la-metil-5a-androsz.tán-17-on-t (nyers termék) nyerünk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 20 ml vízmentes dietil-éterben 800 mg magnézium forgácsból és 2 ml allil-brolnidból allil-magnézium-bromidot készítünk. Utána az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-5a-androsztán-17-on 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 3 órán át keveqük. Ezután az elegyhez jeges hűtés mellett kis részletekben telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd dietil-éterrel hígítjuk és az oldatot telített ammónium-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 2,1 g nyers 3.3- etiIéndioxí-la-metil-17a-(2-propenil)-5a-androsztán- 17ß-ol-t nyerünk. 2,1 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-17a-(2-propenil)-5a-androsztan-17ß-ol-t 105 ml metanolban, 210 mg lOTr^os, csőn (szenes palládium jelenlétében egy egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felviteléig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűijük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,1 g nyers 3.3- etiléndioxi-la-metil-17a- (n-propil) -5a-androsztán-17/3-oI-t nyerünk. Egy, diizopropil-éterből átkristályosított minta 150—150,5 °C-on olvad. 1,5 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-17a-(n-propíl)-5a-androsztán-17/3-ol-t 30 ml metanol és 3 ml víz elegyében 1.5 g oxálsawal 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot szilikagélen kromatografáljuk; ily módon olaj formájában 1,1 g 17(3-hidroxi-1 a-metil -17a-(n-propil)-5a-androsztán-3-ont nyerünk. [a]p = +7,5° (kloroform). 2. példa 1,25 g 3,3-etiléndioxi-la-metiI-5a-androsztán-17-on 12.5 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához jeges hűtés mellett, argon-atmoszférában hozzáadunk 3.5 ml 15 %-os, hexános butil-lítium-oldatot, és az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reagens fölöslegét vízzel elbontjuk, a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 950 mg nyers 17a-(n-buti!)-3,3- -etiléndioxi-la-metil-5o:-androsztán-17í3-ol-t nyerünk. 950 mg 17a-(n-butil)-3,3-etiléndioxi-la-metil-5oí-androsztán-17|3-ol-t 10 ml metanolban, 1 ml 8 térfogat százalékos kénsawal fél órán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása útján nyert maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon olaj formájában 620 mg 17a-(m-butil)-17j3-hidroxi-1 a-me til -5 a-androsztán -3 -on -t nye rünk. [a]p = +5,6° (kloroform). 3. példa 20 ml vízmentes tetrahidro-furánba jeges hűtés mellett 400 mg lítiumot préselünk, majd hozzácsepegtetünk 7,8 ml 1-bróm-pentánt. Utána hozzáadjuk 1,6 g 3,3-eti- Iéndioxi-la-metil-5a-androsztán-17-on 8 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 48 órán át argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. Szilikagélen végzett kromatografálás útján olaj formájában 1,1 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-17a-(n-pentil)-Sa-androsztán- 17(3-ol-t nyerünk. 1,0 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-17a-(n-pentil)-5a-androsztán-17|3-ol-ból kiindulva, és a 2. példában leírt módon eljárva ketál-hasítást végzünk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után olaj formájában 720 mg 17ß-hidroxi-la-metil-17a-(n-penti!)-5a-androsztán-3-on-t nyerünk. 4. példa 30 ml vízmentes tetrahidro-furánba jeges hűtés mellett 500 mg lítiumot préselünk, majd hozzácsepegtetünk 11,3 ml 1-bróm-hexánt. Ezután hozzácsepegtetjük 2,0 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-5a-androsztán-17-on 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 48 órán át argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. Utána a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon olaj formájában 950 mg 3,3-etiléndioxi-17a-(n-hexil)-la-metil-5a-androsztán-17/3-oi-t nyerünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
