183237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-alkil-szterodiok és az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
1 183 237 2 A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű, álról R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-^4 szénatomos alkanoilcsoport; R2 jelentése 2—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; X jelentése oxigénatom vagy H(-OR3) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 2^1 szénatomos alkanoilcsoport. Azon I általános képletű vegyület, ahol R, és R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom, a mesterolon néven ismert, erős hatású, orális (szájon át adagolt), androgén (hím nemi hormon hatású) szer. A mesterolon (la-metil-androsztán-17/3-ol-3-on) előállítását például az 1 152 100. számú NSzK-beli szabadalmi leírás és az alábbi közlemény ismerteti: Arzneimittelforschung, 16 (4), 455-466. (1966). Az anaboiikumként ismert 17j3-hidroxi-la,17a-dimetil-5a-androsztán-3-ont például Negwer: Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, I. kötet, 4772. referátuma (1978-as kiadás) ismerteti. Azt találtuk, hogy a mesterolonból levezetett, 1 általános képletű 17a-alkil-szteroidok helyi alkalmazás mellett antíandrogén (a hím nemi hormonokat gátló) hatást mutatnak. Az I általános képletű 17a-alkil-szteroidok valamely, a szervezetben jelenlevő, a szervezetbe bevitt androgén hatású szerrel ellentétes hatást váltanak ki. így az I általános képletű vegyületek gátolják kasztrált hím hörcsögök lágyéki szerveinek és a fülön található faggyúmirigyeknek tesztoszteron-propionáttal stimulált növekedését; ugyanakkor azonban az I általános képletű vegyületek más, az androgén szerektől függő szerveket, mint például a prosztatát vagy az ondóhólyagot nem befolyásolják szignifikánsan. A helyi antíandrogén hatást a következőképpen határozzuk meg: Körülbelül 80 g íestsúlyú, nemzőképes hím hörcsögöket kasztrálunk, és naponta 0,1 mg, szubkután (bőr alá) adagolt tesztoszteron-propionáttal kezelünk. Az állatok jobb fülét ás jobb oldali lágyéki szervét naponta kétszer a vizsgált antíandrogén szer 3 %-os, valamely szerves oldószerrel, előnyösen acetonnal készült oldatá val (0,01 ml) három héten át kezeljük. A 22. napon az állatokat dietiléterrel leöljük, a prosztatájukat, ondóhólyagjukat és lágyéki szerveiket kipreparáljuk és súlyukat lemérjük, a füleket szövettanilag feldolgozzuk és a faggyúmirigyek kiterjedését lemérjük. További kezelt állatok fülén kimérjük, hogy a faggyúmirigyek zsiradékanyagába mennyi 14C-izotóppal jelzett glükóz épül be. Azt találtuk, hogy a hörcsögök faggyúmirigyek halmazából álló lágyéki szervei és a fülkagyló belső részén levő, jól körülhatárolható és mérhető méretű faggyúmirigyek mérete a jelenlevő androgén anyagok mennyiségétől és minőségétől függ. A faggyúmirigyek működésének jellemző paramétereként meghatározzuk a 14C-izotóppal jelzett köztitermékeknek a lipidszintézis során való beépülését. Az antíandrogén hatású anyaggal kezelt oldalon levő faggyúmirigyek kiterjedését, a lágyéki szervek súlyát és 5 a lipidszintézist a kezeletlen, vagyis csak oldószerrel kezelt oldalon mért ugyanilyen értékekkel összehasonlítva egy, az antíandrogén hatású szer helyi hatására nézve jellemző adatot nyerünk. A helyi alkalmazás céljaira az I általános képletű 10 17a-alkil-szteroidokat a szokásos védőanyagok segítségével alakíthatjuk oldatokká, szuszpenziókká, gélekké, kenőcsökké, krémekké, porokká vagy más készítményekké. Alkalmas vivőanyagok például a víz, etanol, propanol, glicerin, metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, 15 karboxi-polimetilén és más hasonlók. A készítményekben az antíandrogén hatású szer mennyisége a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva előnyösen 0.05-5,0%. Az ilyen készítményeket bizonyos betegségek, mint például a szőrtüszőgyulladás, korpásodás, hajhullás és 2o szőrösödés ellen használhatjuk, helyileg alkalmazva. Egy másik kísérletünkben kasztrált szíriai aranyhörcsögök jobb oldali lágyéki szervét és jobb fülét 21 napon át naponta kétszer a 17(3-hidroxi-la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsztán-3-on (A-vegyület) 3 %-os eta- 25 nolos oldatával (0,01 ml) kezeltük. Az aranyhörcsögöknek ezenkívül naponta 0,1 mg tesztoszteron-propionátot adtunk benzil-benzoát és ricinusolaj 1:100 arányú elegyében, szubkután. A 22. napon az állatokat leöltük, az ondóhólyagjukat, prosztatájukat és lágyéki szervei- 30 két kipreparáltuk és súlyukat lemértük, és a szövettanilag feldolgozott füleken levő faggyúmirigyek kiterjedését ugyancsak megmértük. Minden kísérlethez 10 állatot használtunk. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. 35 Az adatokból látható, hogy a kezelt jobb oldali lágyéki szervek súlya és a kezelt jobb fülön található faggyúmirigyek kiterjedése lényegesen kisebb, mint a kezeletlen oldal ugyanezen adatai. Az A-vegyület helyi alkalmazása hatására az ondóhólyag súlya szinte egyál- 40 talán nem, és a prosztata súlya csak kismértékben változott. Egy további kísérletünkben meghatároztuk a fentiek szerint kezelt hörcsögök fülén található faggyúmirigyek faggyútermelését. Mértük a !4C-izotóppal jelzett nát- 45 rium-acetátnak a faggyúmirigy-sejtek lipidjeibe való beépülését, és ezután meghatároztuk a lipid-kivonat radioaktivitását. Az egyes minták radioaktivitásából átlagértéket és szórást számítottunk. A százalékos gátlást a kezelt jobb fülön mért lipidszintézisnek a kontroll- 50 oldallal, vagyis a csak oldószerrel kezelt oldalon mért eredményeivel való összehasonlításából számítottuk ki. A kísérlet eredményei azt mutatták, hogy a kezelt fül faggyúmirigyeiben a lipidszintézis lényeges mértékben és a dózistól függő módon csökkent. 55 Ondóhólyag Prosztata Lágyéki szervek A faggyúmirigy kiterjedése jobb bal jobb bal mg mg mg mm2 A-vegyület 1101±34,58 355+21,91 35 + 1,92 67+3,64 0.0634+0,0054 0,1516±0,021 Kontroll 1106+46,52 404+23,82 70±3,53 72±3,67 0,2309±0,026 0,2428+0,023 2
