183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 9. példa 6ß - /1 - ( R) - hidroxi - I - (2 - piridilj - mail- peniciilánsav - S,S - dioxid és 6ß - [I - (S) - hidroxi - 1 - (2 - piridil) - met'd] - penicilkinscft - S,S - dioxid a) lépés 6ß - [ I - ( R) - és - (S) - hidroxi - l - (2 - piridil) - mail] - peniciilánsav - henzil - észter 9,0 g 6,6-dibróm-penicillánsav benzil-észier 200 ml toluollal készüli oldatához -78 °C hőmérsékleten, argon-atmoszférában hozzáadunk ! 1,8 ml tereier-butil-líliumot, és a zöld színű oldatot félórán át keverjük. Utána hozzáadunk 1,9 ml 2 - piridil - karboxaldehidet, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután 20 perc alatt hozzácsepegleljük 1,2 ml ecetsav 25 ml dietil-éierrel készült oldatát, az elegyet félórán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 10 °C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet Florisil oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk, és 300 mi térfogatú frakciókat szedünk. A 3 — 5. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledeszlilláljuk, ily módon 4,8 g olajos terméket kapunk. A fenti módon nyert olajos termékei feloldjuk 60 ml vízmentes benzolban, és hozzáadunk 3,2 ml lri-(n-bulil)~ón-hidridct. Az elegyet nitrogénatmoszférában 2,5 órán át forraljuk, majd hozzá-' adunk további 2,0 ml hidridet, és az elegyet éjszakán át forraljuk. Ezután a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal többször eldörzsöljük. Az olajos maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etilacetát 2 : I arányú elegyét használjuk. A 104-131. frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 480 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi- 1 - (2 - piridil) - metü] - peniciilánsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDCI3): 1,45 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H, J = 4, 10Hz), 4,53 (s, 1H), 4,65 (m, Ili), 5.20 (m, 1H), 5,23 (s, 2H). 5,48 (d, IH, J = 4Hz), 7,4 (s,5H), 7,5 (m, 3H) és 8,6 (m, 1H) ppm. A 136 - 190. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk. Ily módon olaj formájában 950 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 1- (2 - piridil) - metil] - peniciilánsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spcklrum (CDC!3): 1,40 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,0 (m, í H), 4,05 (dd, 1H, J - 4,9Hz), 4,55 (s, iH), 5,2 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,46 (d, 1K.J = 4Hz), 7,3 (s, 5H), 7,4 (m, 3H) és 8,5 (m, 1H) ppm. ■ h) lépés Oß- / / - (R) - hidroxi - l - (2 - piridil) - metil] - peniciilánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 480 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 1 - (2 - piridil) - metil] - peniciilánsav - benzil - észter 40 ml diklórmetán-nal készült oldatához 0—5 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 500 mg m-klór-perbenzoesavat. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet, majd ugyan-? annyi etil-acetátot adunk. Az elegy pH-ját telített! natrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,2-re állítjuk, majd negatív jódkeményítő reakcióig nátriumhidrogén-szulfitot adunk hozzá. A vizes részt leválasztjuk, hozzáadunk tiszta etil-acetátot, és az elegy pH-ját a fent leírt módon 8,2-re állítjuk. Az etilacetátos részt elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorití-oidatta! mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztiiláljuk, és a 480 mg súlyú maradék olajat 50gszilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A 22-55. frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk. ily módon 125 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J = 4Hz), 5,18 (ABq, 2H, J = 12Hz), 5,6 (m, IH), 7,2 (m, 3H), 7,25 (s, 5H) és 8,1 (m, IH) ppm. b' ) lépés 6ß - [1 - (S) - hidroxi - I - (2 - piridil) - metil] - peniciilánsav - benzil - észter - S,S - dioxid Mindenben a 12. példa b) lépésében leírt módon eljárva, és 250 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 1 - (2 - piridil) - metil] - peniciilánsav - benzil - észtert és 320 mg m-klór-perbenzoesavat 25 ml diklórmetánban reagáltatva fehér szinü, szilárd anyag formájában 240 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 140—145 °C. NMR-spektrum (CDCI3): 1,23 (s, 3H), 1,59 is, 3H), 4,6 (s, IH), '4,8 (m, 2H), 5,3 (ABq, 2H, J = 12Hz), 5,95 (m, IH), 7,4(s, 5H), 7,5 (m, 3H) és 8,4 (m, iH) ppm. c) lépés 6$ ~ [I - (R) - hidroxi - l - (2 - piridil) - metil] - peniciilánsav - S,S - dioxid 120 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml metanol és 10 ml víz Hegyében előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 120 mg 6ß - [1 -(R) - hidroxi - 1 - (2 - piridil) - metil]- peniciilánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot, és az elegyet félórán át 3,3-105 Pa kezdeti nyomás mellett hidrogénezzük. Utána hozzáadunk további 120 mg katalizátort, és a hidrogénezést 3,3-105 Pa nyomás mellett további 45 percen át folytatjuk. Utána a katalizátort kiszűrjük, metanol és víz elegyével mossuk, és az egyesített szürletröl és mosófolyadékról a metanolt csökkentett nyomáson ledeszíilláljuk. A maradék vizes oldatot etil-aceláttal kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. Ily módon a kívánt termék kalciumsójához jutunk, súlva 90 mg. NMR-spektrum (D20): 1,50 (s, 3H), 1,65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
