183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 (s, 3H), 4,35 (s, IH), 4,70 (m, 1H), 5,18 (d, IH, J = 4Hz), 5,65 (d, 1 H, J = 11 Hz), 7,7 (m, 3H), és 8,6 (széles d, 1, J = 4Hz) ppm. c ) lépés <5ß - [I - (S) hidroxi - I - (2 - piric/il) - inetil] - peiücilkinsciv,- S,S - dioxid Mindenben a 12. példa c) lépésében leírt módon eljárva, és 240 mg 6ß - [I - (S) - hidroxi - l - (2 - piridil) - melii] - penicillánsav - benzil - észtert 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében, 480 mg kalciumkarbonátra lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve jutunk a kívánt termék kalciumsójához, súlya 170 mg. NMR-spektrum (D,0). 1,40 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 4Hz, lüHz), 5,0 (m, 1H), 5,3 (d, 1H, J = 4Hz), 7,4 (m, 3H) és 8,5 (m, 1H) ppm. 10. példa 6ß-acetoxi-metil - penicillánsav-S,S-dioxid a) lépés 6ß - ace toxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 500 mg 6ß - hidroxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid és 0,196 ml trietii-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 —5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,1 ml acetil-kloridot, és 10 mg 4-dimetilamino-piridint. Az elegyet 20 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az oldatlan, szilárd részeket kiszűrjük, a szürletet vízzel, lelheti nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Utána a szerves részt magnézium-szulfáton megszáríljuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 600 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,30 (s, 3H), 1,59 (s,3H), 2,1 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 3,65 (d, lH,J = Hz), 5,22 (ABq, 2H, J = 12Hz), és 7,4 (s, 5H) ppm. b ) lépés 6$~acetoxi~metil~penicillánsar-S,S~dioxid 600 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapolt palládium-katalizátort 10 ml víz és 10 ml metanol elegyében 3,5-105 Pa nyomás mellett előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 600 mg 6ß - acetoxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot. Az elegyet 50 psi kezdeti nyomás mellett 45 percig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és metanol és víz elegyével mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon a kívánt termék kalciumsójához jutunk, súlya 360 mg. NMR-spektrum (kalciumsó, D20): 1,5 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,60 (m, 2H) és 5,07 (d, IH, J = 4Hz) ppm. 11. példa 6\)-sztearoiloxi- met il-penicillánsav-S ,S -dioxid a) lépés 6ß - sztearoiloxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid Mindenben a 14. példa a) lépésében leírt módon eljárva, és 500 mg 6ß - hidroximetil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidból, 430 mg sztearoilkloridból, 0,196 ml trietil-aminból és 10 mg4-dimetil-amino-piridinből kiindulva olaj formájában 784 mg kívánt termékei kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,4 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,63 (d, 1H,J = 4Hz), 5,22 (ABq, 2H, J = 12Hz) és 7,4 (s, 5H) ppm. b) lépés 6[\ - sztearoiloxi - metil - penicillánsav - S,S - dioxid Mindenben a 14. példa b) lépésében leírt módon eljárva, és 776 mg 6(3 - sztearoiloxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot, 12,5 ml metanol és 12,5 ml viz elegyében 880 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve a kívánt termék kalciumsóját kapjuk, súlya 524 mg. A kalciumsót 200 ml víz és 20Ö ml etil-acetát kétfázisú elegyében szuszpendáljuk és az elegy pH-ját 6 n sósavval 2,0-ra állítjuk. Utána az etil-acetátos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva fehér színű, szilárd anyag formájában 260 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13 és DMS0-d6): 1,4 (m,3H), 2,35 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), és 4,63 (d, IH, J = 4Hz) ppm. 12. példa 6ß - benzoiloxi - metil - penicillánsav - S,S - dioxid a) lépés Benzoiloxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 300 mg 6ß - hidroximetil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid és 0.11 ml trictil-amin 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 — 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,094 ml benzoil-kloridot és 10 mg 4-dimetilamino-piridint. Az elegyet félórán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd vízzel, utána pH = 1,0-nál vízzel, ezután telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-k!orid-oldatlal mossuk. A díklór-metános ol-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 17
