183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
183 236 2 1,5 g 6a - bróm - 6ß - [1 - (R) - és - (S) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillúnsav - benzil - észter, 1,72 ml tri-(n-bulil)-ón-hidrid és 100 ml benzol elegyét nitrogénatmoszférában 2 óra 40 percen át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a 3,7 g súlyú maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyét használjuk. A 63 — 80. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 244 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spcktrum (CDC13): 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,59 (dd, 1 H, J = 4, 10Hz), 4,1 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,43 (d, 1 H, J = 41 íz), 7,25 (s, 5H) és 7,4 (s, 5H) ppm. A 114- 133. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 369 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDCR): 1,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,8 (m, 2H). 2,8 (m, 3H), 3,55 (dd. 1H, J = 4,9Hz), 4,1 (m, 1H), 4,43 (s. 1H), 5,20 (s, 2H), 5,35 (d, IH, J = 4Hz), 7,25 (s, 5H) és 7,4 (s, 5H) ppm. 1 c) lépés 6ß - [ 1 - (R) - hidroxi - 3 - fenil - propilJ - penicillúnsav - benzil - észter - S,S - dioxid 585 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penieiliánsav - benzil - észter 35 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 700 mg m-k!ór-perbenzoesavat, és a reakcíóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet és ugyanannyi etil-acctátot adunk. Az elegy pH-ját telített nátrium- h i d r o sgc n-kar bo n á t-o 1U a 11 a I 7,2-re állítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves részhez hozzá-, adunk azonos térfogatú vizet, és az elegy pH-ját a fent leírt módon 8,4-re állítjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, háromszor 50 ml telített nálrium-hidrogén-karbonál-oldatlal, majd telített nátrium-klorid-oklattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 678 mg olajos terméket kapunk, amely állás közben kikristályosodik, op.: 142-143 °C. NMR-spektrum (CDC13): 1,30 (s, 3H), 1,6 (s, 3H). 1,8 (m. 2H). 2,8 (m, 2H), 3,83 (dd, 1 H, J = 5.91 íz), 4,50 (s, IH), 4,55 (d, IH, J - 5Hz), 4,75 (m, 1II), 5,2 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H), és 7,38 (s, 5H) ppm. e ) lépés 6ß - fi - (S) - hidroxi - 3 - fend - propil} - penieiliánsav - benzil - észter - S,S - dioxid Mindenben all. példa c) lépésében leírt módon eljárva, és 300 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penieiliánsav - benzil - észterből és 361 mg m-klór-perbenzoesavból kiindulva, és a reakciót 35 ml diklór-metánban végezve, olaj formájában 346 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,28 (s, 3H), 1,52 (s, IH), 1,8 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,9 (dd, 1 H, J = 5,10Hz), 4,45 (s, IH), 4.62 (m, IH), 4,67 (d, IH, J = 5Hz), 5,22 (ABq, 2H), 7,22 (s, 5H), és 7,38 (s, 5H) ppm. d) lépés 6$ - [l - (R) - hidroxi - 3 - fend - propil} - penieiliánsav - S,S - dioxid 700 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml víz és 10 ml metanol elegyében előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 678 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penieiliánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot. Az elegyel 1 órán át 3,6-105 Pa kezdeti nyomás mellett hidrogénezzük. Ezután hozzáadunk további 700 mg katalizátort, és az elegyet további 1 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és víz és metanol elegyével mossuk. Az egyesített szűrleiből és mosófolyadékból a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes maradékot etilacetáttal kirázzuk, és utána pH-jái 1,5-re állítjuk. A megsavanyílotl oldatot etil-aceíáltal ismét kirázzuk, az etil-acetátos részt telített nátríum-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszántjuk. Az oldószert ledeszlillálva 304 mg terméket kapunk, op.: 138— 140 °C (bomlik). 190 mg, a fenti módon nyert szabad savat feloldunk etil-acelátban, és az oldathoz hozzáadunk 99 mg 2-etil-hexánsav-nátríumsót. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a kívánt nátriumsót kiszűrjük és megszárítjuk, súlya 165 mg. NMR-spektrum (szabad sav, DMSO-d0): 1,45 (s, IH), 1,53 (s, IH), 1,8(m, 2H), 2,80(in, 2H), 3,85 (dd, 1H,J = 5,9Hz), 4,35 (s, IH), 4,60 (d, 1 H, J = 5Hz), 4,75 (m, IH), és 7,23 (s, 5H) ppm. d' ) lépés 6$ - [1 - (S) - hidroxi - 3 -fend - propil] - penieiliánsav - S,S - dioxid Mindenben all. példa d) lépésében leírt módon eljárva, és 346 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 3 - fenil- propil] - penieiliánsav - benzil - észter - S,S - db oxidot 10 ml víz és 10 ml metanol elegyében 350 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve 196 mg kívánt terméket kapunk, op.: 146- 148 °C (bomlik). 126 mg 6p - [ 1 - (S) - hidroxi - 3 - fenil - propil]- penieiliánsav - S.S - dioxidot feloldunk kevés etii-aeetátban, és az oldathoz hozzáadunk 57 mg 2- etil-hcxánsav-nálriumsól. Utána hozzáadunk kevés dietil-étert, a kívánt csapadékot kiszűrjük és megszáritjuk. Ily módon a kívánt termék nátriumsójához jutunk, súlya 57 mg. NMR-spektrum (szabad sav, DMSO-d0): 1,47 (s, IH), 1,60 (s, IH). 2,0 (m, 2H). 2,8 (m, 2H), 3,9 (dd, ! H, J = 5,10Hz), 4,40 (s, IH), 4,67 (m, IH), 4,70 al. IH) és 7,2 (s, 5H) ppm. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 15
