183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 320 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1.22 (s, 1H), 1,5 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,8 (dd, 1H,J = 5, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,6 (d, 1H,J = 5Hz), 4,75 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2H), 7,2 (s, 5H) és 7,3 (s, 5H) ppm. c' ) lépés 6ß - [ 1 - ( R) - hidroxi - 2 - felületit] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid Mindenben a fenti c) lépésben leírt módon eljárva, és 700 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillánsav - benzil - észterből és 850 mg rn-klórperbenzoesavból kiindulva olaj formájában 610 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC1,): 1,25 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,7 (dd, 1H J = 5, 10Hz), 4,42 (s, 1H), 4,55 (d, 1H,J = 5Hz), 4,80 (m, 1H), 5,18 (ABq, 2II), 7.22 (s, 5H) és 7,3 (s, 5H) ppm. d) lépés 6ß - [I - ( R) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillánsav - náfriumsó - S,S - dioxid 600 mg 5°;,-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml víz és 10 ml metanol clegyébcn 3,3 105 Pa nyomás mellett eiőhidrogéneziink, majd hozzáadunk 600 mg 6ß - [1 . (R) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot. Az elegyet 35 percig 3,3 105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük, utána hozzáadunk további 600 mg katalizátort, és a hidrogénezést 48 psi nyomás mellett további 10 percig folytatjuk. Ezután az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és víz és metanol ! : 1 arányú elegyéve! mossuk. A szűrletet és a mosofolyadékot egyesítjük, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot (pH = 8,0) etii-acetáttal kirázzuk. A vizes részt leválasztjuk, pH-ját 1,8-ra savanyítjuk, majd elil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 390 mg terméket kapunk. A fenti módon nyert szabad savat feloldjuk kevés dietil-élerl tartalmazó etil-acetátban, és az oldalhoz hozzáadunk 177 mg 2-etil-hexánsav-nátriumsót, majd az oldatot ! órán át keverjük. A kivált szilárd nálriumsót kiszűrjük és megszárítjuk, súlya 250 mg, op.: 205-208 °C (bomlik). NMR-spektrum (D2Q): 1,42 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 4.0 (dd, 1H, J = 5, 10Hz), 4,3 (s, !H), 4,9 (m, 1H), 5,0 (d, 1H,J = 5Hz) és 7,3 (s, 5H) ppm. d ) lépés 6ß - II- (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillánsav - S.S - dioxid 320 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml viz és 10 ml metanol Hegyében előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 320 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot, és az elegyet 3,3-10S kezdeti nyomás mellett félórán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, víz és metanol elegyével mossuk, és a szürletet egyesítjük a mosófolyadékkal. A metanolt csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, a maradék vizes oldatot elil-acetáttal kirázzuk, majd tiszta etil-acetáttal ismételten kirázzuk. Az etil-acetátos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 80 mg olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul, op.: 80 — 85 °C (bomlik). NMR-spektrum (CDC1,): 1,42 (s, 1H), 1,65 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 4,0 (dd, 1H,J = 5, 10Hz), 4,3 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,85 (d, 1H, J = 5Hz) és 7,3 (s, 5H) ppm,. 8. példa 6ß - [! - ( R) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - S.S - dioxid és 6ß - [ 1 - (S) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - S.S - dioxid a) lépés 6a - hróni - 6ß - [ 1 - ( R) - és -(S) - hidroxi - 3- fenil - propil] - penicillánsav - benzil - észter 4,5 g 6,6-dibróm-penicíllánsav-benzil-észtert feloldunk 100 ml vízmentes toluolban, és az ofdathoz -70,’C hőmérsékleten hozzáadunk 7,3 ml tercierbutil-lítiumot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,3 ml dihidro-fahéjaldehidet, és az elegyel 20 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,57 ml ecetsavat, és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Utána a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz kloroformot és ugyanannyi vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 5,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyét használjuk. A 88— 155. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 3,2 g terméket kapunk. Analízis C24HHl04NSB-re: számított: C 57,2; H 5,2; N 2,8; talált: C 56,5; H 5,2; N 2,9. b ) lépés 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - benzil - észter és 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 3 -fend - propil] - penicillánsav - benzil - észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
