183234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív cisz-14-oxo-e-homo-eburnán enantioszelektív szintézisére
1 183 234 2 végrehajthatjuk, hogy a VI általános képletű vegyületek telítését követően a keletkezett VII általános képletű cisz-transz keveréket a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül vetjük alá a foszforhalogenides, foszfor- vagy kénoxihalogenides kezelésnek, ezáltal csökkenthetjük a találmány szerinti eljárás lépéseinek a számát. Ebben az esetben az összkitermelés a kiindulási II általános képletű vegyületre számítva mintegy 35 %. A kapott la általános képletű vegyület optikai tisztasága 96 %. A kezelés eredményeképpen fő termékként az la általános képletű vegyületet kapjuk, az anyalúgból azonban melléktermékként néhány százalék Ib általános képletű transz-izomer is elkülöníthető. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a VI általános képletű savat először a megfelelő észterré alakítjuk és azután vetjük alá a fentiekben részletezett telítésnek, illetve először telítjük és a kapott VII általános képletű savat alakítjuk át a megfelelő észterré. Mindkét módon ugyanazt a VIII általános képletű oktahidro-indolokinolizin-észter származékot állíthatjuk elő, amelyet ismert módon, például nátrium-tercierbutiláttal (163 769 sz. magyar szabadalmi leírás) ciklizálunk. Mind a VI, mind a VII általános képletű vegyületek észterezését a 171 660 sz. magyar szabadalmi leírásban a VII általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek észterezésére konkrétan ismertetett példa alapján hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a megfelelő metilészter származékot kívánjuk előállítani, ismert módon előnyösen úgy járhatunk el, hogy a megfelelő savat valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint amilyenek a halogénezett szénhidrogének, előnyösen a diklórmctán, diazometánnal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított la általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti új eljárás enantioszelektív szintézis az értékes gyógyhatással rendelkező eburnánvázas alkaloidok előállításában közbenső termékként hasznosítható la általános képletű vegyületek előállítására, mely szintézis igen jó kitermeléssel, nagy optikai tisztaságban, egyszerű átalakítások elvégzésével teszi lehetővé azok előállítását. Az eljárás további előnye, hogy első lépésben a rendkívül reakcióképes III általános képletű vegyület alkalmazásával sikerült az addíciós reakció sebességét annyira megnövelni, hogy racemizáció gyakorlatilag nem következett be, az eljárás második lépésében a IV általános képletű észterek savas, majd bázisos kezelésével olyan V általános képletű dikarbonsavat sikerült előállítani, melynek termikus kezelésével lehetővé vált a korábban a kiralitást viselő funkciós karbonsav-csoport egyszerű eltávolítása, valamint a VI általános képletű új karbonsav C=N kötésének sztereoszelektív telítése után, a kapott termék elkülönítés nélkül végzett ciklizációval közvetlenül, az elvégzendő lépések számának csökkentésével sikerült az la általános képletű vegyületeket jó kitermeléssel és nagy optikai tisztaságban előállítani. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (-) - la - Etil - Iß - (2',2’ - dietoxikarbonil - etil) - 6/3 - metoxikarbonil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kmolizin-5-ium-perklorát 2,00 g (4,87 mmól) (+)-l-etil-6/3-metoxikarbonil-1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot 46 = + 135t(c = 1, diklórmetánban) 15 ml abszolút diklórmetánban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 1,10 ml (1,16 g, 6,75 mmól) frissen készített metilén-malonsav-dietilésztert [J. Org. Chem. 4, 493 (1939)] adunk. A 0°C-ra hűtött reakcióelegyhez keverés közben 30 mg (0,268 mmól) káliumterc-butilát 5 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját adagoljuk. A reakció szobahőmérsékleten egy órán belül lejátszódik. Egy csepp sósavas etanolos semlegesítés után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradt anyagot kétszer 8 ml éterrel eldörzsöljük, az étert dekantáljuk és az olajat vákuumban étermentesítjük. így 2,75 g olajos konzisztenciájú cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 96,5 %. [a]33 = -10°; [a]j46 = -17° (c = 1, diklórmetánban). D IR(KBr): 3400(indol NH), 1745, 1730 cm"1 (észter CO-k). 2. példa (+) - la - Etil -Iß - karboxietil - 6 - karboxi -1,2,3,4, 6,7-hexahidro-l2H-indolo[2,3a)kinolizin-5-ium-perklorát 1,50 g (2,57 mmól) 1. példa szerint előállított (-)-laetil - 1/3 - (2' - dietoxikarbonil - etil) - 6/3 - metoxi - karbonii - 1,2,3,4,6,7 -hexahidro - 12H -indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot 10 ml etanolban oldunk, az oldathoz 15 ml 10%-os sósav-oldatot adunk és az így kapott elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kétszer 5 ml éterrel eldörzsöljük, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajos konzisztenciájú anyagot 30 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 0,62 g (15,45 mmól) nátriumhidroxid 3 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakció szobahőmérsékleten 6 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajos állapotú anyagot 7 mi vízben oldjuk és az oldat pH-ját jeges hűtés közben 70 %-os perklórsavval 3-ra állítjuk. A kivált sárga színű csapadékot szűrjük, 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk. így 1,10 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 92,0%. [a]33 = + 36c ; [aj^g = 47,5° (c = 0,8, metanolban) Olvadáspont: 183 °C (bomlik). IR(KBr): 3450-330 (OHjndol NH), 1715, 1620 (karboxilát), 1610 cm"1 (C=N). 3. példa (-) - la - Etil - Iß - karboxietil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát A 2. példában kapott (+)-la-etil-l/3-karboxi-etil-6- karboxi - 1,2(3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a] 5 t 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
