183234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív cisz-14-oxo-e-homo-eburnán enantioszelektív szintézisére
1 183 234 2 A találmány szerinti eljárás további lépéseiben a kiindulási, optikailag aktív íriptofán-észterből származó, a karboxil-csoport kapcsolódási helyén lévő kiralitáscentrum mindaddig megőrzi a molekula optikai aktivitását, ameddig újabb kiralitáscentrumot nem építünk ki a végterméknek megfelelő konfigurációban. Ettől kezdve már bármikor eltávolíthatjuk a molekulából a kívánt végtermékben fölöslegesnek bizonyuló, és eddig csupán az optikai aktivitás őrzését és hordozását biztosító karboxilcsoportot. Ennek következtében a karboxil-csoport kapcsolódási helyének szénatomján a kiralitáscentrum ugyan megszűnik, a molekula azonban mégis már a kívánt optikai aktivitással rendelkezik. A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű vegyületet, az akroleinnél még reaktívabb, III általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal reagáltatva sikerült az addíciót oly rövid idő alatt (fél-egy óra) lejátszatni, hogy az la általános képletű végtermék optikai tisztasága 90 % felettinek bizonyult, azaz gyakorlatilag nem következett be az addíció közben racemizáció, vagy másképpen fogalmazva az adott körülmények között a metilén-malonészter addíció reakciósebessége sokkal nagyobb volt a racemizáció sebességénél. Az optikai tisztaságot az ismert abszolút forgatású la és VIII általános képletű vegyíilettel összehasonlítva állapítottuk meg. A III általános képletű metilén-malonsav-diésztert a J. Org. Chem. 4, 493 (1939)-ben leírtak szerint állítjuk elő. A II és III általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, a víz kizárása mellett végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek az adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogének, mint amilyen a diklórmetán, diklóretán, kloroform, klórbenzol. A reakciót katalitikus mennyiségű alkálifémtercier-alkoholát, előnyösen kálíum-tcrcier-butilát jelenlétében végezzük. A reakciót 0—35 °C, előnyösen 10- 25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz célszerűen frissen készített III általános képletű vegyületet használunk a II általános képletű vegyületre számított 1,1-2, előnyösen 1,1 —1,4-szeres moláris feleslegben. A katalitikus mennyiségű alkálifém-tercier-alkoholátot a II általános képletű vegyületre számított 3-7, előnyösen 4-6 mól%-nyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció 1/2-1 óra alatt közel kvantitatív kitermeléssel teljesen végbemegy'. A IV általános képletű új vegyületet olaj alakjában kapjuk meg a reakció végeztével, a forgatóképességet ebből az olajból határozzuk meg. A IV általános képletű vegyület savas kezelését valamilyen híg vizes ásványi savval, célszerűen valamilyen, a reakcióelegy bepárlásakor könnyen eltávolítható ásványi savval, előnyösen híg vizes sósavval végezhetjük. A savas kezelést emeltebb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspont hőmérsékletén (80-120 °C) hajthatjuk végre. A bázisos kezelést célszerűen valamely alkálifémhidroxid, előnyösen nátriumhidroxid, vizes oldatával hajthatjuk végre és koszolvensként valamely 1-4 szénatomos alkanolt, előnyösen etanolt alkalmazhatunk. Az alkanol eltávolítása után ugyanis a hidrolízist követő közömbösítéskor keletkező alkálifémsó vízben jól oldódik és így nem szennyezi a keletkezett optikailag aktív V általános képletű vegyületet. A bázisos kezelést előnyösen szobahőmérsékleten (10°C-35°C) hajthatjuk végre. Az V általános képletű vegyület termikus kezelését 150-200 cC, előnyösen 165-175 °C hőmérsékleten, célszerűen valamilyen magas forráspontű közömbös szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként bármely 150-200 °C közötti forráspontú közömbös szerves oldószer számításba jöhet, például a dekalin, tetralin, kinolin, izokinolin stb. Az V általános képletű vegyületek termikus kezelését előnyösen dekalinhan hajthatjuk végre. A VI általános képletű vegyület telítését katalitikusán akiivált hidrogénnel, illetve kémiai redukálószerrel hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a telítést katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nik kel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, wolfram, valamint ezek oxidjait használhatjuk. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősósban a csontszén, szilíciumdioxid, alumíniumoxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint amilyen a víz, vizes lúgoldat, alkoholok, etilacetát, dioxán, jégecet, dimetilacetamid, dimetilformamid, illetve ezek elegyeiben végezzük. Abban az esetben, ha a redukciót valamely kémiai redukálószerrel végezzük, redukálószerként például egy komplex fémhidridet, például valamilyen bórhidridet, például alkálifémbórhidrideket, mint amilyen a nátriumbórhidrid, vagy alumíniumhidrideket, mint amilyen a lítiumalumíniumhidrid, alkalmazhatunk. A redukciót valamely, a seakció szempontjából közömbös oldószerben, például vírben, vizes alkoholban, acetonitrilben, végezzük. Oldószerként, illetve szuszpendálószerként előnyösen valamely alifás alkoholt, mint amilyen a metanol használunk. A VI általános képletű vegyület telítését a találmány szerinti eljárás értelmében legelőnyösebben csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végezhetjük valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint amilyen a dime tilformamid. A VI általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezéskor a VII általános képletű optikailag aktív epimereiegy keletkezik, melyben azonban a ciszizomer van túlnyomó mennyiségben. Ha a hidrogénezést csontszenes palládium katalizátor jelenlétében és dimetilfermamid oldószerben végezzük, sztereoszelektíven a Vil általános képletű vegyületek körébe eső C/D cisz annellált la-alkil-12baH-oktahidro-indolokinolizin keletkezik, és csupán melléktermékként kapjuk a megfelelő, ugyancsak a VII általános képletű vegyületek körébe eső transz 12b|3H-epimert. A két épimert kívánt esetben sz ít is választhatjuk, azonban a találmány szerinti eljárás kivetkező lépése szempontjából a szétválasztás szükségte-en. A VII általános képletű vegyület valamilyen foszforhrlogeniddel, foszforoxihalogeniddel vagy kénoxihalogeniddel végzett kezelését foszforpentakloriddal, foszforprntabromiddal, tionilkloriddal stb., előnyösen azonban foszforoxikloriddal hajthatjuk végre. A kezelést 10— 100 °C, előnyösen 15-30 °C hőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kezelést 60- 80 °C hőmérsékleten és 1—3 órán át végezzük. A kezelés eredményeképpen jó kitermeléssel és 98 %-os optikai tisztaságban állíthatjuk elő az la általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárást azonban előnyösen úgy is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
