183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására

1

183 233

2

szerként hexán: etil-acetát = 1:1 elegyet használunk. Körülbelül 10 ml-es frakciókat veszünk és ezt követően valamennyit vékonyréteg kromatográfiával (szilikagél, eluálószer: etil-acetát) vizsgáljuk. A terméket tartalmazó frakciók a szennyezéseket tartalmazó három sáv után eluálódnak és a fent említett vékonyréteg kromatográfiás rendszerben Rf-értékük kb. 0,25. A terméket tartalmazó ezen frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 4-(l-fenil-2-hidroxi-etil-tiometil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai:

Analízis a C14HlsNOS. 0,25 H20 képlet alapján:

Számított: C = 67,39 %, H = 6,21 %, N = 5,60 %, m/e = 245;

Talált: C = 67,57 %,H = 6,30 %, N = 5,32 %, m/e = 245.

Egyéb tömegspektrum csúcsok: 214, 136, 121, 103,92, 81,77 és 45.

8. példa

4-(2-Hidroxi-l-propil-tio-metil)-piridin

9,10 g (50 mmól) 4-pikolil-tio-acetont nitrogénatmoszféra alatt 130 ml izopropil-alkoholban oldunk, keverés közben. Óvatosan 0,76 g (20 mmól, 1,6 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben. Eközben kismértékű habzás lép fel. A reakcióelegyet újra nitrogénatmoszféra alá helyezzük és 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és olajos anyaggá bepároljuk. Ezt az olajat jégfürdővel való hűtés közben keverjük, és lassan 150 ml 4 n sósavat adunk hozzá a habzásnak megfelelő sebességgel. Az oldatot további 15 percen át keverjük, majd 10 n nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A lúgosítás hatására kivált olajat három ízben, 250 ml-es részletekben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal visszamossuk. A klorofornros oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bcpároljuk. Ily módon 8,71 g 4-(2-hidroxi-l-propil-tio-metil)-piridint kapunk, olajos anyagformájában. Adatai: H1 NMR (CDC13/TMS)5: 8,57 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,90 (szextett, 1H), 3,87 (s, 1H) cserélhető DjO-dal), 3,72 (s, 2H), 2,52 (d, 2H) és 1,23 (d, 3H).

A hidroklorid-sót olaj alakjában úgy kapjuk meg, hogy 0,367 g (2 mmól) szabad bázist feloldunk 2 ml n sósavban (2 mmól) és az oldószert elpárologtatjuk.

A dihidrogén-foszfát-sót úgy állítjuk elő, hogy 5,00 g (27,3 mmól) szabad bázist feloldunk 11,6 ml etil-acetátban, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 85,5 %-os foszforsavból 3,13 g-ot (27,3 mmól) 11,6 ml etilacetátban oldva. A só gumiszeríí szilárd anyag formájában csapódik ki. 100 ml metanolt adunk hozzá, felmelegítjük, hogy tiszta oldatot kapjunk, majd betöményítjük egy olajos anyaggá, ami álláskor kikristályosodik. Izopropil-alkoholból végzett átkrístályosítással 3,78 g tisztított dihidrogén-foszfát-sót kapunk. Adatai: o. p. 88-91 °C; ÍR (KBr): 2,95, 3,55, 6,10, 6,65 m;H* NMR (CD3)jSO(TMS)5: 8,57 (m, 2H), 8,33 (s, 4H, cserélődik DjO-dal), 3,80 (s, 2H), 3,77 (szextett 1H), 2,44 (d, 2H) és 1,10 (d,3H).

Számított: C = 38,4 %, H = 5,7 %, N = 5,0 %, m/e = 183;

Talált: C = 38,6 %, H = 5,3 %,N = 5,2 %, m/e = 183.

Analízis a C9H13NOí.HíP04 képlet alapján:

9. példa

4-(2-Hidroxi-2-fenil-etil-tio-metil)-piridin

Nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 852 mg (3,5 mmól) a-(4-pikolil-tio)-acetofenont 8,75 ml izopropil-alkoholban. Hozzáadagolunk 54 mg (1,4 mmól, 1,6 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet kissé hűtjük, majd olajos anyaggá bepároljuk. Az olajhoz keverés közben lassan 10 ml 4 n sósavat adunk, úgy ahogyan azt a melegedés és a habzás kézbentartása megkívánja. Ezen hozzáadás után, midőn a gázfejlődés megszűnik, a savanyú oldatot 20 %-os nátrium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. Akivált olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot lúg nátrium-hídroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és olajos anyaggá (0,87 g) bepároljuk, ami álláskor viaszszerű szilárd anyaggá kristályosodik ki. A szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük és szűrjük; így 0,61 g nyers terméket kapunk. Etil-acetátból végzett átkrístályosítással 0,42 g tisztított 4-(2-hidroxi-2-fenil-etil-tio-metíl)-piridint kapunk.

Adatai: o. p.: 116,5—119 °C (nem teljes); IR (KBr): 3,17, 5,1-5,8, 6,22, 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 és 14,25 ju; tömegspektrum: m/e

Számított: 245,

talált: 245; H1 NMR (CDC13/TMS)5:8,73-8,37 (m, 2H), 7,57-7,10 (m, 7H), 4,75 (t, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,10 (s, 1H, cserélődik D20-dal) és 2,72 (d, 2H).

10. példa

4-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil-tio-nietil]-piridin

1,99 g (7,3 mmól) a-(4-pikolil-tio)-p-metoxi-acetofenont keverés közben nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 25 ml etanolban. Ezután részletekben hozzáadunk 0,45 g (11,7 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 30 percig enyhén forraljuk, visszafolyatás közben. Az elegyet egy kissé hűtjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd feleslegben adagolt n sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az ctil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva olajos anyagot kapunk, amely álláskor kristályosodik. Dietil-éterrel végzett kezeléssel és szűréssel

1,50 g tisztított 4-[2-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil-tio-metilj-piridint kapunk. Adatai: o. p.: 70-72,5 °C; H1 NMR (CDC13/TMS)t: 7,2 (d, 2H), 6,4 (s, 2H), 6,3 (1H, cserélődik D20-dal), 6,2 (d, 3H), 5,3 (t, 1H),

3,2 (széles dublett, 2H), 2,7 (d és s, 4H), 1,5 (d, 2H); IR (KBr): 3,25, 6.,25, 6,65, 8,05, 8,6, 12,5 p.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

30

35

10