183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására

183 233

2

Számított: C = 64,34 %, H = 6,12 %, N = 5,00 %,

Talált: C = 64,34 %, H = 6,06 %, N = 4,95 %.

Analízis a ClsHi7NO2S.0,25 H20 képlet alapján:

11. példa

4r[2-Hidroxi-2-(4-nitro-fenil)-etil-tio-metil]-piridin

0,45 g (1,56 mmól) a-(4-pikolil-tio)-p-nitro-acetofenont és 0,10 g (1,56 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 15 ml vízmentes metanolban és igen kis mennyiségben brómkrezolzöld pH-indikátort (5,5 pH-nál kék, 3,8 pH-nál sárga) adunk hozzá. A reakcióelegy színe ekkor kékeszöld. Cseppenként metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk az elegyhez, amíg annak színe sárgába csap át (a pH-érték kb. 4). A metanolos hidrogén-kloridot kis adagokban keli hozzáadni a reakcióelegyhez, valahányszor az megsötétedik; mindez 4 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet további 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a kapott olajos anyagot 10 ml vízzel felveszszük és a terméket etil-acetáttal (3 ízben, alkalmanként 20—20 ml) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 ízben 15—15 ml), majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 0,347 g 4-[2-hidroxi-2-(4-nitro-fenil)-etil-tio-metil]-piridint kapunk. Adatai: o. p.: 135— 137 °C; IR (KBr): 3,25, 6,25, 6,6, 7,35, 9,35, 11,75, 13,75 Mi H1 NMR (DMSO—d6 /TMS)r: 7,2 (d, 2H),

6,5 (széles s, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,1 (t, 1H), 2,6 (d, 2H),

2,3 (d, 2H), 1,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).

Analízis a C^H^^OsS.O.S 1I20 képlet alapján:

Számított: C = 56,23 %, H = 5,05 %, N = 9,36 %;

Talált: C = 56,50 %, H = 4,87 %, N = 9,50 %.

12. példa

4-(l-Hidroxi-l-fenil-2-propil-tio-metil)-piridin

2,0 g (7,8 mmól) a-(4-pikolil-tio)-propiofenont keverés közben nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 20 ml etanolban. 10 perc alatt hozzáadunk részletekben 0,48 g (12,4 mmól) nátrium-bór-hidridet és a reakcióelegyet ezután 0,5 órán át enyhén forraljuk, majd hűtjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és nátrium-bór-hidrid feleslegének elbontása céljából 1 N sósavval megsavanyítjuk. Ezután az elegyet 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és a terméket többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként hexán: etil-acetát 1:1 arányú elegyet használunk. A terméket tartartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon

1,45 g 4-(l-hidroxí-l-fenil-2-propil-tio-meti!)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: H1 NMR (CDC13/TMS)t: 8,8 (d, 3H), 7,0 (m, 2IÍ,1H, cserék D20- dal), 6,4 (s, 2H), 5,5 (q, 1H), 2,7 (s, 5H), 2,7 (m, 2H),

1,5 (ni, 2H); IR (CHC13): 3,25-3,5, 5,80, 6,25, 6,95,

8-3,25, 10,05 ju.

Analízis a Cl5H17NOS képlet alapján:

Számított: C = 69,48 %, H = 6,61 %, N = 5,40 %, m/c= 259;

Talált: C = 69,00 %, H = 6,54 %, N = 5,14 %, m/e = 259.

13. példa

4-(2-Hidroxi-2-metil-l-propil-tio-metil)-piridin

2,0 g (11 mmól) 4-pikolil-tio-acetont nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot 0 °C-ra lehűtjük. Lassan metil-magnéziumbrcmidot adunk hozzá dietil-éteres oldatban (3M, 4 ml, 12 mmól). A hozzáadás teljessé válása után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és kb. 64 órán át keverjük. A reakcióelegyhez mintegy 50 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd 4 ízben, alkalmanként 50 ml etil acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajos anyaggá (1,5 g) bepároljuk. Ezt az olajat 90 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroform: metanolhoz = 19:1 elegyet használunk. Körülbelül 300 ml-nyi előfrakció után 15 ml-es frakciókat veszünk. A 18—25. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 0,51 g 4-(2-hidroxi-2-metil-l-propil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában.

Adatai: ÍR (fii): 3,0, 3,35, 6,25, 7,05, 8,25, 11,0, 12 25 m; H1 NMR (CDC13 /TMS)r: 8,6 (s, 6H), 7,3 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,4 (d, 2H).

Analízis a C10HISNOS képlet alapján:

Számított: C = 60,9 %, H = 7,7 %, N = 7,1 %, m/e = 197;

Talált; C = 60,5 %, H = 7,5 %, N = 7,5 %, m/2 = 197.

14. példa

4-f 3-Hidroxi-propil-tio-metil j-piridin

Nitrogénatmoszféra alatt 2,04 ml (10,4 mmól) Red-al oldatot keverés közben 0 °C-ra hűtünk. Ehhez lassú ütemben hozzáadunk 10 mi száraz tetrahidrofuránban oldott metii-3-(4-pikolil-tio)-propionátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 45 percig keverjük. A reakcióelegyet lassan hozzáadjuk 25 ml hideg n sósavhoz, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az anyalúgot négy ízben, alkalmanként 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. Ily módon 1,40 g M-p-hidroxi-propil-tio-metil)-piridint kapunk, olajos anyag formájában. Acatai: H1 NMR (CDC1,/TMS)t: 8,1 (q, 2H), 7,4 (t, 2H), 6,4 (t, 2H), 6,3 (d, 2H), 1,5 (d, 2H); IR (film): 3,1,3,5,6,25,7,1,9,5, 12,25 ju.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11