183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására

1

183 233

2

porított 4-pikolii-klorid-hidrokIoridot, kb. 35 ml abszolút etanolban felszus/.pendálva. Ezután kb. 5 perc leforgása alatt 3,24 g (30 nimól) 3-merkapto-l,2-propándiolnak 6 ml abszolút etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjjelen át (16 óra) keverjük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül történő szűréssel tisztítjuk, az oldhatatlan részt és a diatómaföldet etanollal extraháljuk, az extraktumot egyesítjük az eredeti szűrlettel, és az egészet betöményítjük egy olajos anyaggá (5,83 g). Ezt vákuumban desztilláljuk, miközben az anyag szemmel láthatóan jelentős mértékben bomlik. Körülbelül 2,0 g elfogadható tisztaságú terméket kapunk (f. p. 230 °C/0,3 Hg mm). A desztillátumot hideg metanollal felvesszük, a szilárd szennyeződéseket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajos anyaggá bepárolva

2,15 g tisztított 4-(2,3-dihidroxi-l-propil-tio-metil)-piridinhez jutunk. Adatai: IR (film): 2,97, 3,46, 3,50,

6,21,7,05,9,40 és 12,25 p.

Analízis a C9H13NO2S képlet alapján:

Számított: C = 54,25 %, H = 6,58 %, N = 7,03 %;

Talált: C = 54,11 %,H = 6,39 %, N = 7,31 %.

4. példa

4-(2-Hidroxi-fenil-tio-metil)-piridin

2,16 g nátrium-metílátot (40 mmól) nitrogénatmoszféra alatt és keverés közben feloldunk 24 ml abszolút etanolban és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Körülbelül 15 perc leforgása alatt hozzáadunk cseppenként 3,38 g (20 mmól) finom eloszlású 4-pikolil-klorid-hidrokloridot, mintegy 20 ml abszolút etanolban szuszpendálva. Ezután kb. 5 perc alatt hozzáadagolunk 2,52 g (20 mmól) 2-merkapto-fenolt 4 ml abszolút etanolban oldva. A reakcióelegyet ezután lassan felmelegítjük és nitrogénatmoszférában 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet diatómafölddel szűrjük. A szilárd részeket további 75 ml etanollal felszuszpendáljuk és szűrjük. Az etanolos szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. Ily módon szilárd halmazállapotú nyers terméket kapunk (2,02 g). Vizes etanolból végzett átkristályosítással 1,24 g tisztított 4-(2-hidroxi-fenil-tio-metil)-piridint kapunk, melynek olvadáspontja 142—145 °C.

Analízis a C12HnNOS képlet alapán:

Számított: C = 66,33 %, H= 5,10 %, N = 6,45 %, m/e = 217;

Talált : C = 66,23 %, H= 5,19 %, N= 6,43 %, m/e = 217.

5. példa

361 mg (6,7 mmól) nátrium-metoxidot 15 ml etanolban oldunk és az oldatot jég-víz fürdőben lehűtjük. Ezután cseppenként, 5 perc alatt, 760 mg (6,08 mmól)

2-bróm-etanolt, majd cseppenként 5 ml etanolban oldott 760 mg (6,08 mmól) 4-pikolii-merkaptánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre felmelegítjük és 20 órán át keverjük. A reakcióelegyből kivált sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk és a kapott

nyers terméket 20 g szilikagéien kromatografáljuk úgy, hogy eluensként kloroformot, majd 1 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az eluenst vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (9:1 kloroform’.metanol.. Rf = 0,25) vizsgáltuk. Csak a terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, bepároltuk és ily módon 186 mg olajként a tiszta terméket nyertük.

Tömegspektrum (269) és a H1 NMR adatai jelzik, hogy a termék azonos az 1. példa szerinti eljárással előállított termékkel.

6. példa

4-{ 1 -Hidroxi-2-propil-tio-metil )-piridin

1,2 g (1,1 ml, 5,86 mmól) Red-alt [a nátrium-bisz(2- -mr toxi-etil)-alumínium-hidrid 70 %-os benzolos oldata] nitrogénatmoszférában jégfürdővel lehűtjük. Ezután 10 perc alatt hozzácsepegtetjük az etil-2-(4-piridil-metil-tic)-propionát 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készítet: oldatát. Az elegyet ezután egy órán át visszafolyatás közben gyengén forraljuk, majd kb. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 40 ml jéghideg n sósavba öntjük és a sókat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és a terméket négy ízben, alkalmanként 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. Így kb 200 mg 4-(l-hidroxi-2-propil-tio-metil)-piridint kapunk, olajos anyag formájában.

Adatai: H1 NMR (CDC13/TMS)t: 8,6 (d, 3H), 7,2 (s, széles, 1H), 6,3 (m, 5H), 2,7 (d, 2H), 1,5 (d, 2H);

m/e.

Számított: 183, talált: 183, 152, 118,92, 65; IR (film): 3,1,6,25, 7,1,9,25, 12,25 p.

To -ábbi tisztítás céljából a terméket kloroformmal feh esszük, aktív szénnel kezeljük és olajos anyaggá (194 mg) bepároljuk.

7. példa

4-(l-Fenil-2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridin

5 g nyers metil-fenil-(4-piridil-metil-tio)-acetátot (0,018 mól) 30 ml toluolban oldva cseppenként hozzáadjuk 7,4 ml előzőleg jégfürdővel lehűtött és keverésben tarolt Red-al-hoz [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70 %-os benzolos oldata]. A habzás megszűnése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletie felmelegedni, majd kb. 16 órán át keverjük. A termék izolálása céljából a reakcióelegyet kb. 60 ml hideg 1 r. sósavba öntjük, a kivált sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet nátriumhidrogén-karbonáttal gyengén meglúgosítjuk, a kivált sóktól dekantáljuk és a terméket toluol feleslegébe extraháljuk. A bázikus sókat forró etil-acetáttai extraháljuk. A toluolos és az etil-acetátos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és egy olajos anyaggá (2,05 g) bepároljuk. Ezt az olajat 110 g szilikagéien kromatografáljuk, eluáló-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9