183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 hozzáadagoljuk az előző oldathoz. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 21,5 órán át keveijük. A reakcióelegyhez diatómaföldet adunk és ezt rövid ideig tartó keverés után kiszűrjük. A szűrési lepényt egymás után kétszer 1500—1500 ml abszolút etanolban felszuszpendáljuk, szűrjük, az így kapott szűrleteket egyesítjük az eredetileg kapott szűrlettel és ezt az egyesített etanolos oldatot bepároljuk. Körülbelül 290 g, szilárd anyagot is tartalmazó, olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 1500 ml forró kloroformban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és újra betöményítjük egy olajos anyaggá (274 g), ezt 1,5 kg szilikagélen egy 10 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként kloroformot használunk. Körülbelül 3,5 1-es frakciókat veszünk. A 3—18. frakciót egyesítjük, olajos anyaggá betöményítjük, az olajat kb. 1 liter etil-acetáttal felvesszük és az oldatot bepároljuk. így 195,7 g, viszonylag tiszta 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridint kapunk. Adatai: IR (film): 3,17, 3,51, 3,58, 6,27, 9,45 és 12,27 p;H‘NMR (CDC13/TMS) Ő: 8,63-8,42 (m, 2H), 7,38-7,18 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,98 (s, széles, 1H) és 2,63 (t, 2H) ppm. A fenti eljárással előállított termék álláskor lassan kristályosodik (o. p. 47-48 °C). A dihidrogén-foszfát-sót a következőképpen állítjuk elő: A szabad bázist (frissen előállított olaj, 195,7 g, 1,16 mól) feloldjuk 488 ml etil-acetátban és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. 132,5 g, 85,5 %-os vizes foszforsav (1,16 mól) 488 ml etil-acetáttal készült oldatát kb. 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük a szabad bázis keverésben tartott oldatához. Ezen hozzáadás alatt a dihidrogén-foszfát-só olaj/szilárd anyag keveréke alakban kicsapódik. A teljes kristályosodást úgy lehet elérni, hogy a zagyot a jégfürdőről eltávolítjuk, 687 ml metanolt adunk hozzá és keverjük. Szűréssel 274,5 g nyers dihidrogén-foszfát-sót kapunk. Körülbelül 7 1 forró abszolút etanolból átkristályosítást végzünk, melynek során az oldást és a szűrést forrón végezzük, majd kb. 5,5 1 térfogatra történő bepárlás és hűtés útján 228,9 g tisztított 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridinium-dihidrogénfoszfátot kapunk. Adatai: o. p.: 96,5-98,5 °C; IR (KBr): 3,00, 3,57, 6,12, 7,75,9,44 p; H1 NMR (DMSO-d6) TMS/5: 8,73-833 (m, 6H, 4H, csere D2O-val), 7,53-7,25 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,55 (t, 2H) és 2,52 (t, 211) ppm. Analízis a C8HuNOS. H3PO4 képlet alapján: Számított: C = 35,96 %, H = 5,28 %, N = 5,24 %, P = = 11,59%; Talált: C = 35,61 %, H = 5,03 %, N = 5,08 %, P = 11,71 %. Igen tiszta szabad bázist (0. p. 48-49 °C) kaphatunk a foszfát-sóból, ha ezt vízben oldjuk, az oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, a szabad bázist kloroformmal extraháljuk és az oldatot szárazra pároljuk. (B) Egy alternatív eljárás során 11,9 g 2-merkaptoetanolt (0,152 mól) 138,5 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 18 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 15,7 g nátrium-metilátot (0,291 mól), a hőmérséklet ekkor 38 °C-ra emelkedik és tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet kissé lehűtjük és a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva részletekben 35 g 4-pikolil-bromid-hidrobromidot (0,138 mól) adunk hozzá 10 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután felmelegítjük és visszafolyatás közben 80 percig forrásban tartjuk. A reakcióelegyet sűrű masszává betöményítjük, ezt 140 ml vízben feloldjuk és két ízben, alkalmanként 140—140 ml etil-acetáttal extraháljuk. A második extrakciónál sót g oldunk a vizes fázisban. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat kétszer 150 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és térfogatának mintegy felére bepároljuk. 12,0 g foszforsavat (0,122 mól) adunk hozzá IQ nagyon lassan, miközben a hőmérsékletet 30—35 °C között tartjuk. így közvetlenül kicsapódik a nyers termék dihidrogén-foszfát-só alakjában, amit 1 óráig tartó keverés után szűréssel kinyerünk. A nyers terméket abszolút etanolból átkristályosítva 14,0 g tisztított 4-(2- 15 -hidroxi-etil-tio-metil)-píridinium-dihidrogénfoszfátot kapunk, 2. példa 20 4-(-3-Hidroxi-2-butil-tio-metil)-piridin 3,40 g nátrium-metilátot (63 mmól) nitrogénatmoszféra alatt 30 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 25 jégfürdővel hűtjük. A hűtött oldathoz előbb 15 perc alatt 5,07 g (30 mmól) finoman porított 4-pikolil-klorid-hidrokloridot adunk kb. 30 ml abszolút etanolban szuszpendálva, majd ehhez 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 3,19 g (30 mmól) 3-merkapto-2-butanolt [Price 30 et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 2396 (1953)], 6 ml abszolút etanolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szilárd anyagot egy újabb adag etanollal extraháljuk. Az etanolos oldatokat 35 egyesítjük és bepároljuk. Szilárd anyagot tartalmazó olajos anyagot kapunk (6,31 g), ezt kloroformmal felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és betöményítjük, amikoris egy olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez 4q eluálószerként kloroformot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a könnyen illő részeket eltávolítjuk (sztrippeljük). így 5,03 g olajat kapunk, ezt kb. 50 ml etil-acetátban oldjuk, diatómaföldön át szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 4g tisztított 4-(3-hiároxi-2-butil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: IR (fűm): 3,08, 3,40, 3,45, 6,24, 7,08, 9,20, 12,27 p; m/e számított: 197, talált: 197; H'NMR (CDCI3/TMS) S: 8,57 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,12 (s, széles, 50 1H, cserék DjO-dal), 2,75 (m, 1H) és 1,20 (d, 6H). Analízis a C10H15NOS képlet alapján: Számított: C = 60,88 %, H = 7,66 %, N = 7,10 % 55 Talált: C = 60,81 %, H = 7,77 %, N = 7,18 %. 3. példa g0 4-(2,3-Dihidroxi-l-propil-tio-metil)-piridin 3,24 g nátrium-metilátot (60 mmol) nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 36 ml abszolút etanolban és a kevert oldatot- jégfürdővel lehűtjük. Folyamatos hűtés közben, 65 kb. 15 perc alatt hozzáadunk 5,07 g (30 mmól) finoman 8
