183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 Számított: C = 58,98 %, H = 7,15 %, N = 7,64 %; Talált: C = 58,77 %, H = 7,11 %, N = 7,67 %. Analízis a C9HI3NOS képlet alapján: 15. példa 4-( 2-A cetoxi-etil-tio-metil)-piridin 1,0 g 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-piridint 10 ml ecetsavanhidriddel 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az ecetsavanhidridet vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgQSÍtjuk, majd a terméket négy ízben, alkalmanként 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és olajos anyaggá (1,47 g) bepároljuk. Ezt az olajos anyagot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Azokat a frakciókat, melyek kizárólag a terméket tartalmazzák (Rf = 0,6 vékonyréteg kromatográfiás szilikagél lemezen, kloroform: metanol = = 18:1 eleggyel eluálva), egyesítjük és bepároljuk. így 300 mg 4-(2-acetoxi-etil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: H1 NMR (CDC13/TMS)t: 7,9 (s, 3H), 7,3 (t, 2H), 6,3 (s, 2H), 5,8 (t, 2H),2,7 (d, 2H), 1,4 (d, 2H). 16. példa 4-(2-Metoxi-etil-tio-metil)-piridin 170 mg (7,1 mmól) nátrium-hidridet, — amelyet 340 mg 50 %-os olajos diszperzióból nyerünk nitrogén alatt hexánnal végzett mosással - 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,0 g (5,9 mmól) 4-(2- -hidroxi-etil-tio-metil)-piridinnek 10 ml oldószerrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percig keverjük. Végül 260 mg (0,1 ml, 5,9 mmól) metil-jodidot adunk hozzá 2 ml tetrahidrofuránban és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A rekcióelegyet szűréssel tisztítjuk és olajos anyaggá (kb. 1,3 g) bepároljuk, amit szilikagélen kromatografálunk kloroform eluálószerrel. Azokat a frakciókat, melyek csak a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 210 mg 4-(2-metoxi-etil-tio-metil)-piridint kapunk olajos anyag formájában. Adatai: m/e = 183; H1 NMR (CDC13/TMS)t-; 7,4 (t, 2H), 6,7 (s, 2H), 6,5 (t, 2H), 6,3. 17. példa 4- [2-( 2-Hidroxi-etil-tio-)etil]-piridin Nitrogénatmoszféra alatt 36 ml keverésben tartott abszolút etanolban feloldunk 1,62 g (0,03 mól) nátrium -metilátot és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Körülbelül 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 2,34 g (0,03 mól) 2-merkapto-etanolt 6 ml abszolút etanolban oldva. Végül 15 perc alatt 3,22 g (0,03 mól) 4-viniI-piridint adunk hozzá kb. 20 ml abszolút etanolban. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 23 órán át keverjük. A reakcióelegyet vastag olajos anyaggá (7,28 g) bepároljuk. Ezt az olajat kevés kloro- 5 formmal hígítjuk (erősen exoterm folyamat figyelhető meg, amitől a kloroform forrásba jön) és szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluálószerként kezdetben nagy mennyiségben kloroformot, a művelet végén 1 % metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A termé- 1 g két tartalmazó frakciókat — melyeket az utóbbi eluálószerrel kapunk — egyesítjük és bepároljuk. Ilyen módon 2,49 g 4-[2-(2-hidroxi-etil-tio)-etil]-piridin szabad bázist kapunk, olaj formájában. Adatai: m/e számított: 183, talált: 183;’IR (film): 3,10, 3,45, 3,52, 6,23, 7,07, 15 9,40, 9,57, 9,98 és 12,44 p; H1 NMR (CDC13/TMS)5: 8,53 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,57 (s, 1H, cserélődik D20-dal), 2,85 (m, 4H) és 2,73 (t, 2H) ppm. 20 18. példa 4-(2-Hidroxi-etil-tio-metil)-pirimidin 25 1,19 g (22 mmól) nátrium-metilátot nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 23,2 ml abszolút etanolban és a kevert oldatot jégfürdővel lehűtjük. Körülbelül 5 perc leforgása alatt 1,56 g (20 mmól) 2-merkapto-etanolt adunk hozzá 4 ml abszolút etanolban. Ezután körül- 30 belül 15 perc alatt 3,74 g nyers 4-pirimidil-metil-bromidot (előállítva a későbbiekben ismertetésre kerülő előkészítő reakció szerint) adunk hozzá 10 ml etanolban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 16 órán át 35 keverjük. A szilárd anyagot diatómafölddel történő szűrés útján eltávolítjuk. A szűrőlepényt etanollal feliszapoljuk, szűrjük, a szűrletet az eredeti szűrlettel egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Az így kapott félig szilárd terméket kb. 35 ml forrásban levő kloroformmal 40 — visszafolyatás közben — felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet olajos anyaggá (1,64 g) bepároljuk. Ezt az olajat újra feloldjuk kloroformban és 71 g szilikagélen kromatografáljuk. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az eluálószer kezdetben 45 kloroform, majd 0,5 % metanolt tartalmazó kloroform (181-220. frakció) végül 1 % metanolt tartalmazó kloroform (221-320. frakció). A 161—229. frakciókat, továbbá a 230—320. frakciókat egyesítjük és különkülön bepároljuk. így két generációban 0,42 g illetve 50 1,09 g viszonylag tiszta terméket kapunk. A nagyobbik generációt — amely valamennyi szilárd anyagot is tartalmaz - körülbelül 20 ml kloroformmal felvesszük, szűréssel tisztítjuk és újból bepároljuk. Ily módon 0,62 g tisztított 4-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-pirimidint kapunk olaj 55 formájában. Adatai: IR (film): 3,00, 3,43, 3,47, 6,29, 7,19 és 9,41 m; H*NMR (CDC13/TMS)ó: 9,20 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,17-3,33 (m, 5H, 1H, cserélődik D2 O-dal) és 2,47 (q, 2H) ppm, 60 65 12
