183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 1. Előkészítő reakció 4-Pikolil-izotiouróniwn-klorid-hidroklorid Keverés közben szuszpendalunk 45 ml abszolút etanolban 11,42 g (0,15 mól) tiokarbamidot. A szuszpenziót nitrogénatmoszféra alatt a visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 25,37 g finom eloszlású 4-pikolil-klorid-hidrokloridnak (0,15 mól) körülbelül 100 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját, miközben , a reakcióelegy melegítését a szükséghez képest csökkentjük vagy megszűntetjük, hogy a túlságosan élénk visszafolyatási megelőzzük. A reakcióelegyet további 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük, végül hideg etanollal mossuk. Ily módon 35,8g4-piklolilizotiouróniuin-klorid-hidrokloridot kapunk. Adatai: o. p. 226-227 °C, (bomlik); IR (KBr): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 és 12,34 M. Analízis a C7H9N3S.2HCI képlet alapján: Számított: C = 35,01 %, H = 4,62 %, N = 17,50 %; Talált: C = 35,04 %, H = 4,61 %, N = 17,55 %. 2. Előkészítő reakció 4-Pikolil-merkaptán 32,4 g (0,135 mól) 4pikolil-izotiourónium-klorid-hidrokloridot keverés közben feloldunk 45 ml vízben. Ehhez körülbelül 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 11,02 g (0,27 mól) nátrium-hidroxidnak 18 ml vízzel készült meleg oldatát. Ezalatt olaj cseppecskék kezdenek kialakulni. A reakció gyengén exoterm jellegű. A reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük, ekkor annak pH-ját nátrium-hidroxid hozzáadásával 7-ről 8-ra növeljük. Ezután a pH-értéket 6 n sósav lassú ütemű hozzáadásával 6-ra csökkentjük. Az olajos terméket három ízben, alkalmanként 125 ml-es részletekben, éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Szilárd anyagot tartalmazó olajos terméket kapunk, (11,18 g) melynek erős merkaptánszaga van. Frakciónak desztillációval 4,47 g tisztított 4-pikolil-merkaptánt kapunk. Adatai: forráspont 109-104 °C 15 Hgmm-s vákuumban; szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfiánál Rf= 0,65-0,7, eluálószerként kloroform: metanol = 4:1 elegyet használva. Levegővel érintkezve ez a merkaptán könnyen átalakul szilárd diszulfiddá. 3. Előkészítő reakció 4-Pikolil-acetát 250 g 4-pikolil-N-oxidot feloldunk 2,5 1 ecetsav és 425 ml ecetsavanhidrid elegyében. Az oldatot lassan forráspontjáig melegítjük és mintegy 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből ezután eltávolítjuk az ecétsavat és az ecetsavanhidridet, majd a maradék olajos anyagot vákuumban desztilláljuk, amihez kb. 15 cm-es (6 inch) frakcionáló oszlopot használunk. Az az anyag, amely 100 °C edényhőmérsékletnél és 82 °C fajhőmérsékleten 1,2 Hgmm vákuumban desztillál, 4-pikolil-acetátnak és 3-acetoxi-4-pikolilnak 87:13 arányú elegye. Ebből a kitermelés 305,9 g. 4. Előkészítő rekació 4-Pikolil-bromid-hidrobromid 300 g 87 %-os tisztaságú 4-pikolil-acetátot 3,0 1 48 %-os hidrogén-bromiddal kezelünk. Spontán, exoterm reakció következik be, a hőmérséklet 26 °C-ról42 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet forráspontig felmc legítjük és 124 °C edényhőmérsékleten körülbelül 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciöelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott gumiszerű szilárd anyagot feloldjuk 1500 ml abszolút alkoholban. Hűtésre nyers hidrobromid-só (379 g) kristályosodik ki, ezt szűréssel elkülönítjük. 33,1 g tisztító t 4-pikolil-bromid-hidrobromidot (o. p. 187,5— 189 °C) kapunk, ha 50 g nyers sót abszolút alkoholból átkristályosítunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A 4-piridil- vagy 4-pirimidil-csoportot jelent; n 1 vagy 2 egész szám; Y jelentése o-fenilén-, propilén-, helyettesítetlen vagy legfeljebb két metilcsoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal helyettesített etiléncsoport, —CH2—CH~ képletű vagy-CHj-CHX általános képletű csoport, melyben X nitro- vagy metoxicsoportot képvisel; R hidrogénatom, metilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y—CH2-CH- képletű csoport, akkor I ch2-oh R; hidrogénatomot jelent, valamint ha R, metilcsoport, Y jelentése propiléncsoporttól eltérő - azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben A, Y, n, és Rj jelentése a fentiekben megacott, míg Z1 és Z2 közül az egyik egy halogénatomot, a másik -SH csoportot jelent, de ha Y jelentése o-feniléncsoport, akkor Z1 halogénatom ésZ2 -SH csoport -majd kívánt esetben olyan vegyület előállítására, melyben az R, szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eb érő, a kapott és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó te méket alkilezzük vagy acilezzük, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására — ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
