183218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antibakteriális 1,8-naftiridin-származékok előállítására
1 183 218 2 5. példa Keverés közben 2,99 g 3-etoxi-karbonil-7-klór-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 2,13 g 3-(N-acetil-N-metil-amino)-pirrolidin, 1,52 g trietil-amin és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben 20 ml 5 %-os sósavoldatot adunk hozzá. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 20 ml acetonitrilt adunk, majd az így kapott keveréket lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd acetonitrilből átkristályosítjuk, 3,51 g mennyiségben a 212—213 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil - 7 - [3 - (N - acetil - N - metil - amino) - 1 - pirrolidinil] - 1 - etil - 6 - fluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8- naftiridint kapva. E vegyületből 2,02 g 20 ml 10 %-os nátrium-hidroxidoldattal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd a 4. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 1,22 g mennyiségben a 242-242,5 °C olvadáspontú 3-karboxi-l-etil- 6 - fluor - 7 - [3 - (metil - amino) - 1 - pirrolidinil] - 4- -oxo-l,8-naftiridint kapjuk. 6. példa 1,78 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7-etil-szulfonil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin, 2,13 g 3-(N-acetil-N-metil-amino)-pirrolidin és 70 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,58 g mennyiségben a 212-213 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-7-[3-(N-acetil-amino)-l-pirrolidinil]-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapjuk. Az így kapott vegyületet ezután a 4. példában ismertetett módon sósavval végzett kezelés útján hidrolizáljuk. így a 270 °C körüli (bomlik) olvadáspontú 3-karboxi-1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7 -[3 -(metil-amino)-1 -pirrolidinil]-4-oxo-l,8-naftiridin-hidrokloridot, vagyis a Illa képletű vegyületet kapjuk. 7. példa Keverés közben 3,59 g 3-etoxi-karbonil-7-[3-(acetil- amino) - 1 - pirrolidinil] - 6 -amino - 1 - etil - 1,4 - dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin 70 ml n sósavval készült, illetve 0—3 °C hőmérsékleten tartott oldatához kis adagokban hozzáadjuk 0,9 g nátrium-nitrit 11 ml vízzel készült oldatát, majd ezután az így kapott reakcióelegyhez addig adunk 65 %-os vizes hexafluorofoszforsav-oldatot, míg a diazóniumsó képződése befejeződik. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk, 4,7 g mennyiségben a megfelelő díazóniumsót kapva. 4 g díazóniumsót 150 ml toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 80—100 °C-on melegítjük 15 percen át. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd vízzel keverjük össze. A kapott vizes keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kivált kristályos csapadékot elkülönítjük, majd metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, 1,77 g mennyiségben a 266—269 °C olvadáspontú 3-etoxi-karbonil-7-[3-(acetil-amino)-l -pirrolidinil]-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridint kapva. Az utóbbi vegyületből 1,5 g és 7,5 ml 20 %-os sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml etanolt adunk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és 5 ml vízben oldjuk. Az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, majd szűrést végzünk. A szűrlethez 8 ml etanolt adunk, majd a kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük. így 1,2 g mennyiségben a 285—290 °C olvadáspontú (bomlik) 7-(3-amino-l- pirrolidinil) - 3 - karboxi - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-hidroklorid, vagyis a Ha képletű vegyület különíthető el. 2. referenciapélda 1,0 g 3-karboxi-7-klór-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin, 1,31 g pirrolidin és 80 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml 5 %-os sósavoldattal keverjük össze, majd vízfürdőn néhány percen át forraljuk és ezután lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és végül kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 g mennyiségben 299—300 °C olvadáspontú 3-karboxi-l-etil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-7-(l -pirrolidinil)-!, 8-naftirídint (C. vegyület) kapjuk. A. példa A találmány szerinti Ha és Illa képletű vegyületek, továbbá a 126697/74 számú japán közrebocsátási iratból ismert V képletű 3-karboxi-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l -pirrolidinil)-l ,8-naftiridin, a Yakugaku Zasshi (Japán), 99 (2). 155—156 (1979. február) szakirodalmi helyen ismertetett VI képletű 3-karboxi-6-klór-l-etil-1,4- dihidro-4-oxo-7-(l-pirrolidinil)-l,8-naftiridin, a 2. referenciapélda szerint előállítható C jelzésű 3-karboxi-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxo-l,8-naftiridin, a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert VIII képletű 3-karboxi-l-etil-l,4-dihidro-7-metiI-4-oxo-l,8-naftiridin és a 3 770 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert IX képletű 6-karboxi-8-etil-5,8-dihidro - 5 - oxo - 2 - (1 - pirrolidinil - pirido[2,3 - d] - pirimidin pg/ml dimenzióban kifejezett minimális koncentrációját (továbbiakban: MIC-értékét) in vitro, a Chemotherapy 22 (16). 1126 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett agar-hígításos módszerrel határozzuk meg és az 1. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 eo 8
