183215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)-acetamid-származékok előállítására
1 183 215 2 1. Kapszulák Kapszulánként 5 mg, 25 mg és 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő. Magasabb hatóanyagtartalom esetén a laktóz mennyiségét változtathatjuk. Tipikus kapszulázható keverék Hatóanyag laktóz keményítő magnézium-sztearát összesen Kapszulánként (mg) 5,0 296,7 129.0 4,3 435.0 10 15 tartósítószer, például klór-buta- 0,5 nol súly/térofgat% injekcióhoz való víz q.s. Elkészítjük az oldatot, szűréssel megtisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávban sterilezzük. A találmány szerinti eljárást és a készítmények előállítását különböző, a szakember számára kézenfekvő módokon változtathatjuk anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznánk. A vegyületek hatásának vizsgálatakor a következő eredményeket kaptuk: További kapszulázott készítmények előnyösen nagyobb hatóanyag dózist tartalmaznak és az alábbi összetételűek. Példa szerinti vegyület Hatásos gyulladásgátló dózis (mg/kg) Alkotórészek Kapszulánként 20 1 100 (mg) 2 4 Hatóanyag 25,0 3 4 laktóz 306,5 5 100 keményítő 99,2 6 10 magnézium-sztearát 4,3 25 7 4-100 Összesen 435,0 8 >100 Mindegyik esetben egyenletesen összekeverjük a kiválasztott hatóanyagot a laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal és kapszulázzuk a keveréket. 2. Tabletták Egy tipikus tabletta készítmény, amely tablettánként 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz, az alábbi. Magasabb hatóanyagtartalmú készítményt a dikalcium-foszfát mennyiségének a változtatásával állíthatunk elő. 30 35 40 (1) Hatóanyag (2) gabonakeményítő (3) gabonakeményítő (paszta) (4) laktóz (5) dikalcium-foszfát (6) kalcium-sztearát Tablettánként (mg) 5,0 13,6 3,4 79,2 68,0 M 170,1 45 50 Egyenletesen összekeverjük az (1), (2), (4) és (5) számú alkotórészt. A (3) alkotórészt vízzel 10%-os paszta alakjában készítjük el. Szemcsézzük a keveréket a keményítőpasztával, és a nedves masszát 2,38 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át. A nedves szemcséket megszárítjuk és 1,41 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A megszárított szemcséket összekeverjük a kalcium-sztearáttal és sajtoljuk. 3. Injektálható, 2%-os steril oldatok Milliliterenként 55 60 Hatóanyag 20 mg 65 A 3. példa szerinti vegyület hatásos lázcsillapítónak bizonyult patkányoknak 4 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva; a hatás a beadás után 3 — 5 órával jelentkezett. Kollagénnel indukált vérlemez aggregáció gátlás, orálisan beadott 4 mg/kg dózisnál: 2. példa szerinti vegyület - 66% 3. példa szerinti vegyület -78% 7. példa szerinti vegyület - 80% Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletü 2-(2-amino-3- benzoil-fenil)-acetamid - származékok előállítására — ahol a képletben R1 és R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot képvisel vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal egy morfolino-gyűrűt alkothat, X hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú akilcsoportot vagy halogénatomot jelent, Y hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy al) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R1, R2 és X a fenti jelentésű és Y jelelentése 1-4 szénatomszámú alkil-tiocsoporttól eltér, valamely IV általános képletü 2- amino-benzofenont terc-butil-hipoklorittal és egy III általános képletü tio-acetamiddal - a képletekben R1, R2, X és Y a fenti jelentésű és R3 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent - reagáltatjuk, —60------70 °C-os hőmérsékleten, trietil-amint adunk hozzá, majd a kapott II általános képletü vegyületet, ahol R1, R2, R3, X és Y jelentése a fent megadott, redukáljuk, vagy 8
