183212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-acetoximetil--2-alfa-metil-peram -3-alfa-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 183 212 2 elkülönítjük. A szerves fázist először vízzel pH 8,0-nál, azután telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A szerves fázisnak vákuumban történő bepárlása után olaj marad vissza, melyet 9:1 arányú etilacetát-kloroform eluens felhasználásával szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk. Az eluátumot vékonyréteg kromatográfiás módszerrel analizáljuk és azokat a frakciókat, melyek lényegileg a tiszta terméket tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 17 g címbeli terméket nyerünk. Ennek az anyagnak kis részéből éterrel sűrű szuszpenziót készítünk, melyből szűréssel fehér szilárd anyagot nyerünk. Elemanalízis a CJ7H19NO5S képlet alapján számított: C, 58,40: K, 5,48: N,4,01%; mért: C, 58,38: H,5,55: N,3,99%. Az első frakciókat újból kromatografáljuk és az így kapott további terméket a fenti kromatografáláskor kapott anyaggal egyesítjük, ebből éterrel sűrű szuszpenziót készítünk és így végtermékként 18 g (50 %-os kitermelés) benziI-2j3-acetoximetil-2a-metil-(5R)penam-3a-karboxilátot nyerünk. 6. példa Nátrium 2ß-acetoximetil-2<x-metil-(5R)-penam-SoL-karboxilát 1,1-dioxid 50 g 2(3-acetoximetil-2a-metil-(5R)-penam-3a-karbonsav 1,1-dioxidnak 1,000 ml vízzel készített kevertetett oldatához annyi IN nátriumhidroxidot adunk, hogy a pH érték stabilan 5,0 legyen. Az így nyert vizes oldatot liofilizálva 50 g (92 %-os kitermelés) címbeli nátriumsót nyerünk, [a]jj = 109.4 (H20, c=l). Az NMR-spektrum (DMSO-d6) abszorpciót mutat 1,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,90 (s, 1H), 4,55 (q, 2H), és 5,00 (m, 1H) értékeknél. Az IR-spektrum (KBr tabletta) abszorpciót mutat 1785, 1625,1325 és 1240 cm-1-nél. A eljárás Benzil 2,2-dimeíil-{5R)pemm-3a-karboxiláí la-oxid 1756 g benzil-6,6-dibróm-2,2-dimetil-(5R)penam-3oí-karboxílát-la-oxidnak 13,2 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 9,4 liter vizet, majd 755 g káliumhidrogénkarbonátot és 1756 g 5 %-os kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátort. Ezt az elegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3,5 at-nál 1 órán át rázatjuk, azután 3,8 liter etilacetáttal és 3,8 liter vízzel felhígítjuk és szűrjük. A szűrőn levő anyagot etilacetáttal mossuk és az etilacetátot a szűrlethez hozzáadjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, majd 7 liter vízzel, azután 7 liter telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot 450 g nátriumszulfát felhasználásával szárítjuk és 280 g szénnel színtelenítjük, majd vákuumban bepároljuk és ily módon 833 g (72 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Az NMR-spektrum (CDCI3) abszorpciót mutat 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) és 7,40 (s, 5H) ppm-nél. B eljárás Benzil-6,6-dibróm-2,2-dimetíl-( 5R)penam-3u-,karboxilát-1 ct-oxid 1777 g benzil-6,6-dibróm-2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karboxilátnak 7,5 1 kloroformmal készített, nitrogéngáz atmoszférában levő, kevertetett oldatát 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz azután részletenként 35 perc alatt hozzáadunk 796 g 85 %-os tiszta 3-klórperbenzoesavat. Az említett 35 perc alatt a hőmérsékletet 0 °C értéken tartjuk. A kevertetést 0 °C-on 15 percen keresztül folytatjuk, majd a Teakcióelegyet hűtés nélkül egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a kloroformos oldatot háromszor 3,7 1 5 %-os vizes nátriumhidroxiddal mossuk. A kloroformos oldathoz ezután 126 g színtelenítő szenet adunk, az elegyet 10 percig kevertetjük, majd a szenet kiszűrjük. A kloroformos oldatot először vízzel, azután telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk és nátriumszulfát felhasználásával szárítjuk. A kloroformos oldatot vákuumban 25-29 °C hőmérsékleten bepárolva 1756 g (95 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Egy analóg kísérlet során nyert címbeli termék NMR-spektruma(CDCl3)abszorpciót mutat 1,35 (s,3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (na, 3H), és 7,55 (s, 5H) ppm-nél. C eljárás Benzil 6,6-dibróm-2,2-dimetil-( 5R )penam-3-karboxilát 1646 g 6,6-dibróm-2,2-dimetil-(5R)-penam-3a-karbonsavnak 10,1 liter N,N-dimetilacetamiddal készített, kevertetett oldatához körülbelül 0 °C-on 709 ml trietilamint 10 perc alatt hozzáadunk. A hőmérsékletet 10 °C-ra növeljük és 4 perc alatt 602 ml benziíbromidot adunk hozzá. Ezután a reakcióé légyhez 941 g 4 A molekula-szűrőt adunk és egy éjszakán át hűtés nélkül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 44 1 jég—víz és 14 1 etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázis pH-ját 6N sósavval 2,0-re beállítjuk és a fázisokat elkülönítjük A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük és először 14 1 telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal azután 14 1 telített vizes nátriumkloriddal mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk (Na2S04), majd vákuumban 25 °C-nál bepároljuk. A visszamaradó anyagot 60 °C hőmérsékleten 5,5 1 izopropilalkoholban feloldjuk és az izopropilalkoholos oldatot lassan kevertetés közben lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, hideg izopropilalkohollal mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 1777 g (85 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Az NMR-spektrum (CDCI3) abszorpc ót mutat 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,20 (s,2H), 5,75 (s, 1H) és7,35 (s, 5H) ppm-nél. Az izopropilalkoholos anyalúgból még 110 g terméket lehet kinyerni. D eljárás 2,2-dimetil-(5R )penam-3a-karbonsav-l a-oxid 50 ml vízben levő 1,4 g hidrogénezett 5 %-os, kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátorhoz hozzá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
