183212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-acetoximetil--2-alfa-metil-peram -3-alfa-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 183 212 2 adunk 50 ml tetrahidrofuránban oldott 1,39 g benzil-6,6 -dibróm - 2,2 - dimetil -(5R)penam-3a-karboxilát-l a-oxidot. Az elegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3 at-nál és 25 °C-on 1 órán át rázatjuk, majd szűrjük. A szűrletből a tetrahidrofurán nagy részét vákuumban elpárologtatjuk és azután a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vákuumban bepárolva 0,5 g anyagot kapunk, mely legnagyobbrészt benzil-2,2- -dimetil-(5R)penam-3o!-karboxilát-la-oxid. A fenti benzil-2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karboxilát-la-oxidot további 2,0 g benzil-6,6-dibróm-2,2-dímetíl-(5R)-penam-3a-karboxilát-la-oxiddal egyesítjük és 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot hozzáadjuk 50 ml vízben levő 4,0 g 5 %-os kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátorhoz és ezt az elegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3 at-nál és 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át rázatjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen, eluensként kloroformot használva, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 0,50 g anyagot nyerünk. Ez utóbbi anyagot körülbelül 3 at-nál és 25 °C hőmérsékleten 1:1 arányú viz-metilalkohol elegyben 0,50 g 5 %-os kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátorral 2 órán át hidrogénezzük. Ekkor további 0,50 g katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést 3 at-nál és 25 °C-on egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet szüljük, éterrel extraháljuk és az extraktumokat kiöntjük. A viszszamaradó vizes fázis pH-ját 1,5-re beállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat szárítjuk (NaíS04), vákuumban bepároljuk és ily módon 0,14 g címbeli terméket kapunk. Az NMR-spektrum (CDCl3/DMSO-d6) abszorpciót mutat 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) és 4,54 (m, 1H) ppm-nél. A termék IR-spektruma abszorpciót mutat (KBr tabletta) 1795 és 1745 cm“1 -nél. E eljárás 2,2-Dimeiil-(5R)pemm-3a-karbonsav-lß-oxid 2,65 g (12,7 mmol) 2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karbonsavnak kloroformmal készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 2,58 g 85 %-os tiszta 3-klórperbenzoesavat. 1 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, A visszamaradó anyagot kismennyiségű kloroformban feloldjuk, majd az oldatot 5 lassan bepároljuk addig, míg csapadék kezd kiválni. Ekkor a párologtatást beszüntetjük és az elegyet éterrel hígítjuk. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, éterrel mossuk, szárítjuk és ily módon 0,615 g penicillánsav-l(3-oxidot kapunk, melynek olvadáspontja 140-3 °C. 10 A termék IR-spektruma (CHC13 oldat) abszorpciót mutat 1775 és 1720 cm'1-nél. Az NMR-spektrum (CDCl3/DMSO-d6) abszorpciót mutat 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1 H), és 5,05 (m, 1H) ppm-nél. Az NMR-spektrum szerint a termék körülbelül 15 90 %-os tisztaságú. A kloroform-éteres anyalúg vizsgálata azt mutatta, hogy ez is tartalmaz további 2,2-dimetil-(5R)penam-3a:-karbonsav-l/3-oxidot és valamennyi 2,2-dimetl-(5R) penam-3a-karbonsav-la-ox!dot is. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 1 általános képletű penam-1,1 -dioxid vagy 25 gyógyászati szempontból elfogadható sójának előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben 30 R3 jelentése szokásos penicillin karboxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, egy oxidálószerrel - előnyösen valamely persawal - reagáltatunk, majd a karboxi-védőcsportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyü- 35 letet, ahol a képletben R1 hidrogénatom, egy bázissal reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként 3-klór-perben-40 zoesavat használunk. 2 db ábra Felelős kiadó: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában ZÖLDÉRT Nyomda - Miskolc 8
