183212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-acetoximetil--2-alfa-metil-peram -3-alfa-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 183 212 2 a (Maktám vegyületekre leírt standard eljárásokkal izolálható, és ha kívánatos standard eljárásokkal tisztítható; de közvetlenül, tisztítás nélkül is felhasználható. Ha az R1 csoport egy szokásos penicillin karboxi-védőcsoport, akkor ennek jelentése ugyanaz, mint amit a korábbiakban valamely III képletű vegyületnek I általános képletű vegyületté történő oxidációjakor leírtunk. Jól alkalmazható csoportok a benzil-, szubsztituált benzil- és benzhidril-csoport, különösen a benzilcsoport. A VII és VIII képletű vegyületek ismert vegyületek, amelyek irodalomban leírt eljárásokkal előállíthatok. (2 824 535. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat.) Azok az I általános képletű vegyületek, melyeknél R1 hidrogénatom, savasak, így bázikus anyagokkal sókat formálnak. Ezek a sók standard eljárásokkal előállíthatok, így például oly módon, hogy a savas és bázikus komponenseket, szokásosan sztöchiometrikus mennyiségben, egy vizes, nem vizes vagy részlegesen vizes közegben elegyítjük. Ezután a terméket kinyerhetjük a következő módon: szűréssel, egy nem-oldószerrel történő kicsapással, melyet szűrés követ, az oldószer elpárologtatásával, vagy vizes oldat esetében liofilizálásal. A sók képzésénél jól alkalmazhatók szerves és szervetlen bázikus anyagok, mint például az ammónia, szerves aminok, alkáli alkoxidok, valamint alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidridek és -alkoxidok. Jellegzetes primer aminok például a következők: n-propilamin, anilin, eiklohexil-amin és oktilamin; szekunder aminek például a dietilamin, morfoiin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok például a trietilamin, N-etilpiperidin, N-metilmorfolin, és az l,5-diazabicíklo(4.3.0)non-5-en; hidroxi dók például a nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, ammóniumhidroxid és báriumhidroxid; jellegzetes alkoxidok például a nátriumetoxid és káliumetoxid; jellegzetes hidrídek például a kálciumhidrid és náíriumhidrid; jellegzetes karbonátok például a káliumkarbonát és nátriumkarbonát; jellegzetes hidrogénkarbonátok például a nátriumhidrogénkarbonát és káüumhidrogénkarbonát; és hosszúláncú zsírsavak alkáiífémsói, mint például a nátrium-2- -etilhexanoát. Az I általános képletű vegyület, melynél R1 jelentése hidrogénatom, a mikroba eredetű (Maktamázoknak hatásos inhibitora, és a (Maktám anitbiotikumoknak (penicillineknek és cefalosporinoknak) számos, (Maktamázt termelő mikroorganizmussal szembeni antibakteriális hatásosságát in vivo és in vitro is növeli. Az, hogy az I képletű vegyület, melynél R1 jelentése hidrogénatom, egy (Maktám antibiotikum hatásosságát in vitro milyen mértékben növeli, azokkal a vizsgálatokkal értékelhető, melyeknél külön az adott antibiotikumnak és külön a szóbanforgó I képletű vegyületnek a MIC értékét (minimális gátló koncentráció) lehet mérni. Ezeket a MIC értékeket összehasonlítjuk az adott antibiotikum és. az I általános képletű vegyület elegyének MIC értékével, és ha a kombináció antibakteriális hatása lényegesen nagyobb, mint az egyes vegyületek hatása, akkor az aktivitás fokozódásáról beszélhetünk. A kombinációk MIC értékeit az alábbi cikkben leírt módszerrel mértük: Barry and Sabath „Manual of Clinical Microbiology” Lenette, Spaulding and Truant, 2. kiadás, 1974, American Society for Microbiology. Az I általános képletű vegyület és sói a j3-laktám antibiotikumok antibakteriális hatásosságát in vivo növelik, azaz ezek a vegyületek csökkentik azt az antibiotikum mennyiséget, amely ahhoz szükséges, hogy egereket bizonyos (Maktamázt termelő baktériumok, máskülönben etális (halálos) mennyiségű oltóanyagával szemben megvédjen. Az I képletű vegyület és sói, mivel a (Maktám antibiotikumoknak a jMaktamázokat termelő baktériumokkal szembeni hatásosságát növelik, embereknél baktérium okozta infekciók kezelésére (Maktám antibiotikumokkal együtt alkalmazhatók. Egy baktérium okozta fertőzés kezelésénél a szóbanforgó I képletű vegyületet a (Maktám antibiotikummal együtt, vagy az antibiotikumos kezelés ideje alatt külön szerként is adagolhatjuk. Néhány esetben előnyös, ha az 1 képletű vegyületet a (Maktám antibiotikummal történő kezelés megkezdése előtt alkalmazzuk. Ha az I képletű vegyületet, vagy sóit embereknél (Maktám antibiotikumok hatásosságának növelésére használjuk, akkor ezeket adagolhatjuk önmagukban, vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, vagy higítóval elegyítve. Az adagolás történhet orálisan, vagy parenterálisan, azaz intramusculárisan, subeutan vagy intraperitoniáüsan is. A hordozó vagy hígító anyagot az adagolás módjától függően választjuk meg. Például orális alkalmazás esetén a találmány szerinti I képletű vegyület formulázható, mint tabletta, kapszula, szögletes pasztilla, pirula, por, szirup, elixir, vizes oldat vagy szuszpenzió és hasonlók, melyek a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelnek. Tablettáknál szokásosan alkalmazható hordozóanyagok a laktóz, nátriumcitrát és a foszforsav sói, továbbá gyakran felhasználnak különböző szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, valamint síkosító anyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Kapszulaként formulázott gyógyszereknél jól felhasználható hígítószerek a laktóz és nagy molekulasűlyű polietilén-glikolok, mint például a 2,000-4,000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyagot emulgeáló- és szuszpendáló szerekkel elegyítjük. Ha kívánatos bizonyos édesítő és/vagy ízesítő szereket is adhatunk a készítményhez. Parenterális alkalmazás esetén (intramuscularis, intraperitoniális, subeutan vagy intravénás) általában a hatóanyag steril oldatát állítjuk elő, az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénásán alkalmazott készítménynél az oldott anyagok teljes koncentrációját ellenőrizni kell, hegy a szer izotóniás legyen. A jelen találmány szerinti készítmények szokásosan körülbelül 20-95 súly% I képletű vegyületet tartalmaznak. Ha az I képletű vegyületet más (Maktám antibiotikummal együtt alkalmazzuk, akkor ezt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuscularisan, subeutan vagy intraperitoniálisan adagoljuk. Bár a betegnek adagolt dózist végülis a gyógyszert előíró orvos fogja meghatározni, általában a találmány szerinti penam vegyület és a (Maktám antibiotikum napi adagjának aránya körülbelül 1:3 érték és körülbelül 3:1 érték között van. Továbbá, ha a találmány szerinti vegyületet más (Maktám antibiotikummal együtt alkalmazzuk, akkor mindkét vegyületnek az orálisan adagolt napi dózisa körülbelül 10-200 mgjtestsúly kg és a parenterálisan adagolt napi dózis általában körülbelül 10—400 mg/testsúly kg. Ezeket az értékeket azonban bizonyos esetekben meg kell változtatni, azaz lehetséges, hogy az adagolt gyógyszer mennyisége nem ezek között a megadott értékek között van. Jellegzetes (3-laktám antibiotikumok, melyekkel az 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
