183210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-propionsavak komplexeinek előállítására
1 183 210 ? A találmány tárgya eljárás az új aril-CH(CH.i)CüOMgX általános képlctíi komplexek és éterátjaik előállítására. A képletben X jelentése klór- vagy brómatom, az arilrész pedig 6-metoxi-2-naftil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-részt tartalmazó alkil-fenil csoport, vagy 4,-fluor-4-bifenil-csoport. Ezek a vegyületek ismert gyulladásgátló hatóanyagok, különösen 2-aril-propionsavak, elsősorban 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállításának intennedierjei. Ez utóbbi vegyidet a 3 904 682 számú USA-beli szabadalmi leírásból ismeretes. Az arilaikil-karbonsavak előállításának leggyakrabban alkalmazott szintetikus módszere fémorganikus arilvegyületek halogénalkilkarbonsav-származékokkal, például halogénalkilkaibonsav-észterekkel való kapcsolása. Ez a módszer különösen jelentős a 2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav előállítása szempontjából. Ez a vegyidet, mint említettük, értékes gyulladásgátló hatást mutat. Ezt a vegyületet oly módon állítják elő, hogy egy alfahalogén-propionsav-észtert 2-(6-metoxi-naftil)-rézzel, -cinkkel, illetve -kadmiummal kapcsolnak össze, amint az a 3 658 863 számú, a 3 663 584 számú, illetve a 3 658 858 számú és a 3 694 476 számú USA-beli szabadalmi leírásokban olvasható. Ezeknek az eljárásoknak az a hátránya, hogy a kapcsoláshoz használt fémorganikus reagenst a megfelelő Grignard-reagensből kell előállítani. így tehát egy további kémiai reakcióra, ezzel pedig további reagensekre és egyéb kellékekre van szükség. A 2 145 650 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban eg}r közvetlen kapcsolási eljárás ismertetése található, amely szerint aril-magnézium-halogenideket 2-jód-propionsavas káliummal kapcsolnak össze. A 3 959 364 számú USA-beli szabadalmi leírásban egy tökéletesített közvetlen kapcsolási eljárás van leírva. E szerint aril Grignard reagenst kapcsolnak egy CH3CH(X)COM általános képletű 2-bróm-propionsavas lítium-, nátrium-, magnézium- vagy kalciumsóval, ahol X brómatomot jelent, és M jelentése OLi, ONa, 0(Mg)i.,2 vagy 0(Ca));2 (az idézett USA-beli szabadalmi leírás II. táblázata). Kiderült azonban, hogy ez a módszer számos kiküszöbölhctetlen hátránnyal jár, ha 2-aril-propionsavak, különösképpen pedig 2-(6-metoxi-2-naftd)-propionsav előállítására kívánják használni. A halogénpropionsavas sót protonmentes oldószeres közegben állítják elő, az ezután végreiiajtott kapcsolás azonban csekély hozammal meg} végbe. így ez az eljárás nem alkalmazható ipari méretben. Az elmondottak miatt különös jelentősege van egy olyan kapcsolási eljárásnak, amellyel aril-Grignardreagenssel egy megfelelő halogénpropionsav-származékból könnyen, reprodukálható nagy hozammal, nagy tisztaságban állíthatjuk elő a kívánt 2-arU-propionsavakaf, és amely eljárás ipari méretű gyártásban is alkalmazható. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 2-aril-propionsavak fenti komplexeit nagy hozammal állíthatjuk elő, ha a megfelelő aril-magnézium-bromidot az alfa-brómpropionsav egy vegyes magnéziumhalogenid komplexével reagál tatjuk. (A találmány szerinti eljárással racém 2-aril - propionsavakat állítunk elő, ezért a továbbiakban külön nem emlitjúk, hogy a kapott termék racém.) A találmány szerinti új eljárással előállítható 2-arilpropionsav komplexek közül példaként megemlítjük a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek aril-része egy 6-metoxi-2-naftil-csoport és az olyan 2-aril-propionsavak komplexeit, amelyek alkil-része valamilyen 4-alkil~> fenil-csoport, almi az alki! csoport egyenes vagy elágazó láncú telített 1-4 szénatomos szénhidrogén csoport lehet. Az ilyen vegyületek közül példaként idézzük a 2- (4-metdfenil)-propionsavat, a 244-izopro?ilfenil)-propionsavat és a 2-(4-izobutdfend)-propionsavaí. Megemlítjük továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható termékek közül a 4'-fluor-4-bifenil-csopjrtot tartalmazó terméket, a 2-(4-fluor-4-bifenil)-propion.sav komplexeit. Mint említettük, a 3 959 364 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint oly módon állítanak elő arilalkilkarbonsavakat, hogy egy aril-Grignard-reagenst közvetlenül kapcsolnak az alfa-bróm-propionsav nátrium-, lítium-, kalcium- vagy magnéziumsójával. Meglepő módon azt találtuk, hogy a kapcsolási reakció hozamát megnövelhetjük, ha az előbb említett sók helyett az, alfa-bróm-propionsavnak egy vegyes magnézium-halogenid komplexét használjuk. A találmány szerinti eljárásban tehát kiindulási vegyületként egy CH3CH(Br)COOMgX általános képletű vegyületet használunk. ahol X jelentése klór- vág}' brómatom. Ha összehasonlítjuk az alfa-bróm-propionsav magnéziumsójával (amelyet a 3 959 364 számú USA-beli szabadalmi leírás szerinti egyik vagy másik módszerrel állítottunk elő) és annak új komplexével elérhető eredményeket, akkor azt tapasztaljuk, hogy az utóbbi \együlettcl végzett kapcsolásakor a hozam szembetűnően, mintegy kétszeresére növekszik. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a kapcsolási eljárás hozamát nem befolyásolja a vegyes magnézium-ha'ogenid komplex előállítása, ellentétben azzal, hogy a 3 959 364 számú USA-beli szabadalmi leírás szerinti kapcsolási eljárást az ahhoz használt 2-bróm-propionsavas só előállítása jelentősen befolyásolja (3 959 364 számú USA-beü szabadalmi leírás 3. oszlop 10-11 sor). Az alfa-bróm-propionsav vegyes magnézium-halogenid komplexét úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savat egy megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A Grignardreagens bármilyen szénhidrogén-részt tartalmazhat, mégis előnyös, ha olyan Grignard-reagenst használunk, amelynek a reakció során felszabaduló szénhidrogén része nem zavarja a kapcsolási reakció és a reakciótermék feldolgozását. Ezért célszerűen olyan Grignard-reagenst használunk, amelynek szénhidrogén része gáz alakú vagy folyékony vegyület a reakció hőmérsékletén. Különösen előnyösnek találtuk például, az 1-12 szénatomos alkilmagnézium Grignard vegyúleteket és a 6-9 szénatomos aril-magnézium Grignard vegyületeket. A komplex elkészítéséhez tehát előnyösen metil-magnézium-kJoridot, metil-magnézium-bromidot, etil-magnézium-kloridot, etil-magnézium-bromidot, izopropil-magnézium-kloridot, fenil-magnázium-kloridot, o-, m- vagy p-tolil-magnéziumkloridot és más hasonló vegyületeket használhatunk Grignard-reagensként. Különösen előnyösnek találtuk a metil-magnézium-kloridot és a metil-magnézium-bromidot, mert ezek könnyen hozzáférhetők és belőlük metángáz szabadul fel. Ez eltávozik a reakcióclegyből és nein Zavarja a reakciót és a feldolgozást. Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy ha az említett Grignnrdreagenseket alfa-bróm-propionsavhoz adjuk hozzá, akkor elsősorban a fent említett komplex képződik. A Grignard-reagensnek a karbonsav karbonil-csoportjára való addíciója, ami az eddigi tapasztalatok szerint domináló reakció, ez esetben minimális mértékűre szorul vissza még akkor is, ha a Grignard-reagenst egy' mólos feleslegben használjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
