183207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észterek előállítására
1 183 207 2 példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 70 g (0,1 mól) ( — )-la-(metoxikarbonil-etil) - la - etil - 1,2,3^,4,6,7,12,120 - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - D - dibenzoil - tartarátot 300 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 70 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A toluolos fázist, a vizes fázistól elválasztjuk, azeotropikus desztillációval víztelenítjük, majd az elegy térfogatát toluollal 300 ml-re kiegészítjük. A toluolos oldathoz 36 ml (31 g) tercier-butilnitritet és 25 g nátrium-terc-butilátot adunk és az elegyet nitrogénatmoszférában 30 °C hőmérsékleten 25 percen át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 ml etanolt adunk, és 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten 36 %-os vizes sósavval pH : 2 értékre savanyítjuk és 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd a kivált anyagot ezen a hőmérsékleten szűrjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk. Az így kapott terméket levegőn szárítjuk, és a száraz anyagot 150 ml 10 %-os vizes ammóniumhidroxiddal kezeljük. A terméket szűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott (-) - 14 - etoxikarbonil - 14 - hidroxi - amino - 3a,16a - eburnán súlya: 20 g. Kitermelés: 52 %. Olvadáspont: 172- 173 °C. [a]pn: -114,1° (c = 1, kloroformban). 2. példa 19 g (0,05 mól) 1. példa szerint előállított (-) - 14 - etoxikarbonil - 14 - hidroxiamino - 3a,16a - eburnánt és 19,8 g (0,125 mól) vízmentes p-toluolszulfonsavat 350 ml vízmentes toluolban 1,5 órán át forralunk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hütjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját körülbelül 20 ml tömény vizes ammóniumhidroxid oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 50 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet 1 g aktív szénnel derítjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz 20 ml etanolban oldjuk, 1 percig forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtve kristályosítjuk. Az így előállított ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 16,6 g. Kitermelés: 95 %. Olvadáspont: 144-146 °C. [a]p°: + (144,1 — 145,1)° (c = 1, kloroformban). Anyagtartalom: 99,8- 100,1 % (jégecetes közegben kristályibolya indikátor jelenlétében perklórsavval titrálva.) 3. példa 47,5 g (0.25 mól) p-toluolszulfonsav-hidrát és 400 ml toluol oldatát azeotróp desztillációval víztelenítjük, majd 42 g (0,1 mól)( —)- 14 - etoxikarbonil - 14 - hidroxiamino - 3a, 16a - eburnán - hidrogénkloridot adunk a víztelenített elegyhez, és két órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet + 10 °C hőmérsékletre hütjük, 100 ml vizet, 30 ml 25 %-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot és 2 g celitet adunk hozzá, az elegyet 5 percen át + 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szürletből a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 50 ml toluollal extraháljuk és a toluolos fázisokat egyesítjük, Az egyesített toluolos fázisokat 50 ml vízzel mossuk, 20 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékhoz 40 ml etanolt adunk, a kapott oldatot 1 percig forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált anyagot szűrjük, kétszer 20 ml 0 °C hőmérsékletű etancllal fedve mossuk és szárítjuk. A kapott ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 30 g. Kitermelés: 86 %. Olvadáspont: 144- 146 °C. [a]“: +(141- 146)° (c = 1, kloroformban). Analízis eredmények a C22H25N202 összegképlet (mólsúly: 350,44) alapján: számított: C 75,33%; H 7,45%; N 7,99%; talált: C 75,31%; H 7,42%; N 7,90%. 4. példa Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 38 g (0,1 mól) ( —) - 14 - etoxikarbonil - 14 - hidroxiamino - 3a, 16a - eburnánt használunk. Az így kapott ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 31,5 g. Kitermelés: 90 %. Olvadáspont: 144- 146 °C. [a]TM: +(141 — 146)° (c = 1, kloroformban). J. példa Mindenben a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 400 ml toluol helyett 400 ml benzolt használunk. A reakcióidő: 12 óra. Az így kapott ( + ) - apovinkaminsav - etilészter súlya: 23,4 g. Kitermelés: 67,0 %, Olvadáspont: 141 - 145 °C. [a],”: +(141 — 144)° (c = 1, kloroformban). 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 3
