183207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észterek előállítására
1 183 207 2 A találmány tárgya új eljárás 1 általános képletü apovinkaminsav-észterek - mely képletben R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etilcsoport - előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletü hidroxiamino-eburnánt — mely képletben R1 és R2 az I általános képletnél megadottakkal egyező - vagy savaddiciós sóját alifás vagy aromás szerves szulfonsavval aprotikus szerves oldószerben 80— 150 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Az I és II általános képletben R1 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelenthet, éspedig metil-, etil-, npropil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil- stb. — csoportot. Ismeretes, hogy az I általános képletü apovinkaminsav-észterek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, melyek közül a ( + )-apovinkaminsav-etilészter különösen kiemelkedik jelentős értágító hatásával. Az I általános képletü vegyületeket a 163 143 sz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy állították elő, hogy az önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vinkamint hidrolizálták, majd a kapott vinkaminsavat a kívánt észterré alakították és a vinkaminsav-észterből vízlehasítással kapták a megfelelő apovinkaminsav-észtert vagy a vinkaminból előbb vízlehasítással apovinkamint állítottak elő, majd azt hidrolizálták és a kapott apovinkaminsavat a megfelelő észterré alakították. Az eljárás hátránya, hogy előbb vinkamint kell többlépéses szintézissel előállítani, majd ebből maximálisan 60 %-os kitermeléssel készíthető el a megfelelő apovinakaminsav-észter. Az 53-061757 sz. japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárás értelmében az I általános képletü vegyületeket úgy állítják elő, hogy a megfelelő 14- oxo-15-hidroxiimino-3a,16a - E - homo - eburnánt az I általános képletü észtereknek megfelelő alkohollal reagáltatják sav jelenlétében. Az eljárás hátránya, hogy az akoholból az alkalmazott dehidratáló sav hatására a reakció hőmérsékletén, mely meghaladja a 100- 104 °C hőmérsékletet, nagy mennyiségben képződik az alkoholnak megfelelő éter, így például etilalkohol alkalmazása esetén a dietiléter. Az éterképződés különösen káros a nagy volumenben történő ipari eljárások esetén, amikoris a fokozott tűz- és robbanásveszély szinte megoldhatatlan feladat elé állítja az eljárás biztonságos lefolytatásához szükséges berendezés tervezőit és kivitelezőit. Az eljárás további hátránya, hogy a dehidratáló savként alkalmazott tömény kénsav roncsoló hatású, ennek következtében mellékreaciók lépnek fel, melyek egyrészt a kitermelés csökkenését, másrészt a végtermék minőségének romlását eredményezik. Azt találtuk, hogy ha olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, mint amilyenek a II általános képletü vegyületek, amelyekben már benne van az I általános képletü apovinkaminsav-észternek megfelelő észter-csoport, kiküszöbölhetjük az alkohol jelenlétét és ezzel megakadályozhatjuk az eljárás lefolytatása szempontjából veszélyes éterképződést. A II általános képletü kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő hexahidro-indolokinoiizinium-vegyületet metilénmalonsav-diészterrel reagálta tjük. A II általános képletü vegyüleleket önmagukban vagy valamilyen szervetlen vagy szerves a savval képezett savaddiciós sóik, előnyösen hidrogénkloridjuk alakjában alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. Azt találtuk továbbá, hogyha az igen korrozív, könnyen kezelhető alifás vagy aromás szulfonsavakat használunk, a szükséges ipari berendezések korróziós igénybevétele is kisebb. Az alifás vagy aromás szulfonsavnak alkalmazása a roncsoló hatású tömény kénsavval szemben még azzal a további előnnyel jár, hogy lényegesen csökkennek a roncsolás következtében fellépő mellékreakciók, így a végtermék nemcsak magasabb kitermeléssel, de lényegesen jobb minőségben állítható elő. Az utóbbi előny különös jelentőséggel bír, mivel a találmány szerinti eljárás gyógyszerként alkalmazott gyógyhatású anyagok előállítására vonatkozik. Alifás szulfonsavként bármely 1- 12 szénatomos alifás szénláncot tartalmazó szulfonsavat, például metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, dodecilszulfonsavat stb., aromás szulfonsavként bármely egy vagy több aromás gyűrűt tartalmazó, az aromás gyűrűn egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst hordozó szulfonsavat, így például benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, a-naftilszulfonsavat, ß-naftilszulfonsavat stb., használhatunk. 1 mól II általános képletü vegyületre előnyösen 2 — 3 mól szulfonsavat használunk. A reakció oldószereként, valamely aprotikus szerves oldószert, például adott esetben halogénatommal szubsztituált aromás szénhidrogéneket, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, klórbenzol stb., vagy gyűrűs étereket, mint amilyen a dioxán, stb. alkalmazhatunk. A reakciót 80-150°C, előnyösen 100-120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő hőmérsékletétől függően változik. A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással mind racém, mind pedig optikailag aktív I általános képletü vegyületeket elő lehet állítani attól függően, hogy racém vagy optikailag aktív II általános képletü vegyületekből indulunk ki. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokhoz képest, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, könnyen kezelhető, kevéssé korrozív reagensekkel mellékreakció-mentes eljárással, az ismert eljárásoknál magasabb kitermeléssel, egyszerű, iparilag könnyen kivitelezhető kíméletes feltételek mellett biztonságosan, nagy készülék kapacitással teszi lehetővé az I általános képletü apovinkaminsav-észterek előállítását tiszta állapotban és jó minőségben. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatositási módja értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletü vegyületet vagy savaddíciós sóját, előnyösen hidrogénkloridját, vízmentes p-toluolszulfonsavval toluolban 1 — 2 órán át forraljuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
