183206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására
1 183 206 2 szerinti eljárással előállított vegyületeket mint ilyeneket vagy előnyösen alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal kombinált alakjukat használjuk. Abban az esetben, ha e gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított vegyiileteken kívül hordozóanyagokat is tartalmaznak, akkor e készítmények hatóanyagtartalma 0,5 és 95, előnyösen 15 és 85 súly% között változik. A gyógyszerkészítményeket orális, raktális vagy parenterális adagolásra alkalmas dózisokkal készítjük. E gyógyszerkészítmények előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból és nem toxikus, gyógyszerészetileg elviselhető gyógyszer-hordozóanyagokból állnak. Ez utóbbiak szilárd, félszilárd vagy folyékony alakú hígítószerek, vagy kapszula, tabletta, zsacskó vagy egyéb bevonószer alakjában veszik körül a gyógyszerhatóanyagot. A hordozóanyag szolgálhatja a hatóanyag felszívódását, lehet recepturálís segédanyag, édesítőszer, ízesítőszer, színezék vagy konzerválószer. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított — nevezett szubsztiluensekkel rendelkező - szubsztituált oxiránkarbonsavakon és/vagy sóikon kívül egyéb gyógyszerek, mint antidiabetikumok (szulfonamidok, szulfonilkarbamidok stb.) egy vagy több farmakológiailag aktív hatóanyagát, pl. karbutamidot, tolbutamidot, klórpropamidot, glibenklamidot, glibornuridot, glizoxepidet, glikidont, glimidint vagy hipolípidemikumokat, mint nikotinsavat, valamint ezek származékait és sóit is tartalmazhatják. Az (I) általános képletű — ahol R! jelentése hidrogénatom, klóratom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése R1 jelentésének valamelyike, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 1 -8 közötti egész szám - szubsztituált oxiránkarbonsavak találmány szerinti eljárással történő előállítása abban áll, hogy valamely (II) általános képletű - ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti - szubsztituált a-metilén-karbonsavat oxidálunk, majd adott esetben a nyert rövidszénláncú alkilésztert elszappanosítjuk, vagy a nyert savat sóvá vagy rövidszénláncú alkilészterré alakítjuk át. A (II) általános képletű a-metilén-karbonsavak oxidációja a szakember számára szén-szén kettőskötések epoxidokká történő oxidációja céljára ismert módszerekkel történik. Oxidálószerként például peroxovegyületek, mint hidrogén-peroxid, perecetsav, trifluor-perecetsav, 3,5-dinitro-perbenzoesav, előnyösen m-klór-perbenzoesav jön számításba. A reakciót célszerűen valamely iners oldószerben, pl. aromás vagy klórozott szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban, diklórmetánban, kloroformban hajtjuk végre. A reakcióhőmérsékletet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőfokon, előnyösen 20 °C és 70 °C közötti hőfokon tartjuk. A rövidszénláncú alkilészter elszappanosítása önmagában ismert módon, például vizes vagy alkoholos (pl. etanolos) alkálifém-hidroxid- (pl. káiium-hidroxid) oldattal szobahőmérsékleten, adott esetben valamely iners hígítószer, mind dioxán vagy toluol jelenlétében történik. Az (I) (R3 = H), (I*), (1**) és (I***) általános képletű savak sóikká történő átalakítása az (1) általános képletű (R3 = rövidszénláncú alkilcsoport) savszármazékok lúgos hidrolízisével történhet. Lúg-reagensként azt a szervetlen vagy szerves bázist alkalmazzuk, amelynek sóját kívánjuk előállítani. A sók azonban úgy is előállíthatok, hogy az (I) általános képletű savakat (R3 = H) a megfelelő bázis, pl. nátrium-hidroxid vagy nátrium-etilát sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk vagy könynyen oldódó sókat kétszeres reagáltatással nehezen oldódó sókká alakítunk át vagy tetszőleges sót farmakológiailag elviselhető sóvá alakítunk. Az (I) (R3 = H), ill. (1*), (I**) és (1***) általános képletű oxiránkarbonsavak rövidszénláncú alkilészterekké (R3 = rövidszénláncú alkilcsoport) történő átalakítása a szokásos módon történik. Így pl. azokat rövidszénláncú alkanolokkal erős savak, mint kénsav, p-toluolszulfonsav vagy savas ioncserélők jelenlétében észterezzük olyan körülmények között, melyek mellett nem megy végbe dekarboxilezés vagy dialkíl-szulfáttal vagy alkii-halogenidekkel észterezzük diazab icikloundecén vagy diazobiciklonok jelenlétében iners oldószerekben, mint benzolban, toluolban, acetonban. Az (I) általános képletű vegyületeket normális körülmények között racém-elegyek alakjában kapjuk meg, melyeket ismert módszerekkel az enantiomerekké választunk szét. így például a racemátot optikailag aktív hasítószerekkel diasztereomerekké alakítjuk át, amelyeket azután szelektív kristályosítással elválasztunk egymástól és a megfelelő optikai izomerekké alakítunk át. Optikailag aktív hasítószerekként alkalmasak pl. optikailag aktív bázisok, mint az £- és d-2-feniletilamin, kinkonidin vagy d-efedrin, melyekből az (1) általános képletű savak sói, vagy optikailag aktív alkoholok, mint borneol vagy mentol, melyekből az (I) általános képletű savak sóinak észtereit nyerjük. A racém elegyek optikailag aktív szorbenseken végzett kroinatografálással is szétválaszthatok optikailag aktív izomerekké. Alternatív módon előbb a (II) általános képletű a-metilén-karbonsavakít valamely optikailag aktív hasítószerrel, pl. borneollal vagy mentollal reagáltatjuk, a nyert termékeket az oxiránkarbonsavészterek megfelelő diasztereomer elegyeivé oxidáljuk, majd ezekből a szokásos módon az (1) általános képletű savak optikai izomereit nyerjük. Az (I*), (I**) és (I***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására a (II*), (II**) és (ti***) általános képletű a-metilén-karbonsavakat - ahol R1*, R2*, R3* és n*, ill. R1**, R2**, R3** és n**, valamint R1***, R2***, r3*** £s n*** jelentése a fenti — használjuk fel. A (II), (II*), (II**) és (II***) általános képletű o-metilén-karbonsavak ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, az (1), (1*), (I**) és (1***) általános képletű oxiránkarbonsavak szintéziséhez szolgáló értékes közbenső termékek. Ezen túlmenően a (II**) általános képletű Q-metilén-karbonsavak, melyekben R1 ** jelentése Móratom, és R2**, R3** és n** a fenti, továbbá a (II***) általános képletű a-metilcn-karbonsavak, melyekben R1 ***, R2***, r3*** és n*** jelentése a fenti, szintén hipoglikémiás hatásúak. Példaként említjük az 5-(3-klór-fenii)-a-metilén-valeriánsavésztert, a 7-fenil-a-metilén-heptánsavat, 7-(4-klór-fenil)-a-metilén-heptánsavat és különösen az 5-(4-klór-fenil)-a-metilén-valeriánsav-etilésztert. Azon (II**) általános képletű vegyületek, melyekben R1 ** jelentése klóratom, és R2**, R3**, valamint n** jelentése a fenti, továbbá azon (H***) általános képletű vegyületek, melyekben R1 ***, R2***, R3*** és n*** jelentése a fenti, nemcsak közbenső termékként, de gyógyszerként is használhatók. A gyógy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
