183206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására
1 183 206 2 dot kapunk, barna színű, olajszerű anyag alakjában, d) 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav 25 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-valeriánsav-etilésztert, 100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml etanolt 3 órán át keverünk 50 °C hőmérsékleten. Lehűlés után 5 a reakcióelegyet jéggel való hűtés közben lassan összekeverjük 110 ml 2n sósav-oldattal és négy alkalommal, 50—50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 20,5 g 5-(4-klór-fenil)-2-metilén-vale- ig riánsav marad vissza barna színű, olajszerű anyag alakjában. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítményekben történő felhasználását írják le. 15 37. példa észtert 1000 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot 750 g mikronizált kovasavval jól összekeverjük. Az elegyet szárazra pároljuk be, és keményzselatin kapszulákba töltjük. 42. példa 25 mg hatóanyagtartalmú tablettákat a következő módon állítunk elő: 10 kg nátrium-2-[5-(4-klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karboxilátot, 45 kg xilitet és 30 kg kalcium-foszfátot 2,5 kg (25 000 molekulasúlyű) polivinilpirrolidonnal kb. 6 1 vízben granulálunk. A granulátumot 1,25 mm lyukméretű szitán át szitáljuk és megszáradás után 9 kg karboximetil-cellulózt, 2,5 kg talkumot és 1 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá. A granulátumot 8 mm átmérőjű, 250 mg súlyú, és 5—6 kg keménységű tablettákká sajtoljuk. A mpulla-készitmény 1000 g 2-[3-(4-klórfenil)-propil]-oxirán-2-karbonsavat 80 liter kétszer desztillált vízben, ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxid hozzáadása mellett oldunk. Az oldatot 7,0 ± 0,5 pH-ra állítjuk be és kétszer desztillált vízzel 100 literre töltjük fel. Ezután az oldatot sterilen szűrjük és csíramentes körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük be. 38. példa 100 000 db, egyenként 30 mg hatóanyag-tartalmú kapszulát állítunk elő oly módon, hogy 3000 g 2-(4-fenilbutil)-oxirán-2-karbonsavetilésztert 5000 g neutrálolajjal keverünk össze, majd lágy-zselatin-kapszulákba töltjük. 39. példa 10 000 db, egyenként 25 mg hatóanyag-tartalmú kapszulát állítunk elő a következő módon: 250 g 2-[3-kIór-fenil)-propil]-oxirán-karbonsav-etilésztert 1000 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot 750 g mikronizált kovasavval keverjük össze. A keveréket szárazra pároljuk, majd kemény-zselatin kapszulákba töltjük. 40. példa 10 000 db, egyenként 20 mg hatóanyag-tartalmú kapszulát a következő módon állítunk elő: 200 g 2-[3-(3-trifluor-metil-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilésztert 1000 ml metilénkloridban oldunk. Az oldatot 800 g mikronizált kovasavval jól összekeverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és kemény-zselatin kapszulákba töltjük. 41. példa 10 000 db, egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát a következő módon állítunk elő: 250 g 2-[5-(4-klór-fenil)-pentil]-oxirán-2-karbonsav-etil-20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, a képletben 25 R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése R1 valamelyik jelentésével azonos, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-30 csoport, és n jelentése 1,2, 3,4, 5, 6, 7 vagy 8-, valamint e savak sóinak és rövidszénláncú alkil-észtereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, szubsztituált a-metilén-karbonsavat — 35 ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, oxidálunk és adott esetben ezt követően a kapott rövidszénláncú alkilésztert elszappanosítjuk vagy a kapott savat sójává vagy rövidszénláncú alkilészterévé alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.) 40 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I*) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak - a képletben R1 * és R2* szubsztituensek méta- vagy parahelyzetűek és R1 * jelentése hidrogénatom,klóratom, metil-,metoxi-45 vagy trifluor-metil-csoport, R2 * jelentése hidrogénatom vagy klóratom, R3* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n* jelentése 3,4, 5,6 vagy 7 —, 50 valamint e savak sóinak és rövidszénláncú alkilésztereinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II*) általános képletű a-metilénkarbonsavból indulunk ki, amelynek a képletében R1*, R2*, R3* és n* jelentése a fenti. 55 (Elsőbbsége: 1980. szeptember 5.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II*) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben n jelentése 3, 4 vagy 5, és R1 *, R2* és R3* a 2. igénypontban meg-60 adott jelentésű. (Elsőbbsége: 1979. szeptember 7.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (1**) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak — a képletben az R1 ** és R ** szubsztituensek 65 méta- vagy parahelyzetűek, és 12
