183192. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás korrinoidok CO-béta-helyzetű helyettesítőt hordozó származékainak előállítására
1 183 192 2 met kapunk, amelyet az 1. példában ismertetett módon átkristályosítunk. Hozam: 5,10 g kristályos Bi; koenzim, Coa-[a-(5,6-dimetilbenzimidazolil)]-Co/3-adenozilkobamid, amelynek hatóanyagtartalma 96,1 %; kitermelés: 87,5 %. Szennyezések a BP 73 gyógyszerkönyv szerint meghatározva: cianokobalamin: 0 %, savas szennyezés: 0,3 %, szabad hidroxokobalamin: 0,5 %. 3. példa 5,0 g kristályos Bi—vitamin faktor III-at {Coa[a-(5-hidroxi-benzimidazolil)] - Co/3-ciano-kobamidot} 100 ml 1:1 térfogatarányú metanol-desztillált víz elegyben az 1. példában leírt módon hidrido-kobalaminná redukálunk. Ezután hozzáadunk ciánaddicionáló vegyületként 1 ml acetaldehidet és 0,5 g glükózt, és nukleozid reagensként 2,5 g 5'-O-tozil-adenozint tartalmazó oldatot, amelyet úgy állítunk elő, hogy 2,8 g 5'-0- -tozil-2',3'-izopropilidén-adenozint 30 percen át forraltunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 80 °C- on 65 ml 1:1 térfogatarányú etanol-0,3 n sósavoldat eleggyel, majd az alkoholos oldat pH-ját 2n nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítottuk. Sómentesítés, betöményítés és átkristályosítás után 5,06 g Bi--vitamin faktor III koenzimet Coa- [5 '-hidroxibenzimidazolil]-Co/3-adenozilkobamidot kapunk, kitermelés: 86,8 %. 4. példa 5,0 g ciano-kobalamint az 1. példában leírt módon hidrido-kobalaminná redukálunk. A továbbiakban is az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban ciánaddicionáló vegyületként 1 ml benzaldehidet és 0,5 g arabinózt, alkilezőszerként két részletben beadagolt, összesen 1,5 ml etilbromidot használunk, így 4,46 g etil-kobalamint kapunk, kitermelés: 88,9 %. 5. példa 5,0 g ciano-kobalamint az 1. példában leírt módon hidridokobalaminná redukálunk. A továbbiakban is az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban ciánaddicionáló vegyületként 1 ml metil-etil-ketont és 0,5 g fruktózt, a Co-ß szubsztitúcióhoz pedig 10 ml desztillált vízben feloldva 1,5 g nátriummetabiszulfitot használunk. így 5,12 g kristályos szulfito-kobalamint, Coa-[a-5,6-dimetil-benzimidazolil]-Co/3-szulfitokobamidot kapunk; kitermelés: 98,4 %. 6. példa 5,0 g kristályos ciánokobalamint az 1. példában leírt módon hidrido-kobalaminná redukálunk azzal a különbséggel, hogy ciánaddicionáló szerként 10 ml 1:1 térfogatarányú víz-metanolos oldatban 0,8 g p-dimetil-amino-benzaldehidet és 0,5 g D-ribózt alkalmazunk, a Co/3-szubsztitúcióhoz pedig 10 ml desztillált vízben feloldott 1,5 g nátrium-nitritet. 10 percen át tartó keverés után kb. 100 ml desztillált vízzel rázótölcsérbe mossuk át, majd az 1. példában leírt módon fenol-kloroformos kirázással töményítjük és acetonból átkristályosítjuk. így 4,85 g kristályos nitrito-kobalamint, Coa-[a-(5,6-dimetiI-benzimidazoliI)]-Co/3-nitritokobamidot kapunk. Kitermelés: 95,6 %. 7. példa 5,0 g kristályos nitrito-kobalaminhoz 100 ml desztillált vizet és 6 ml elfolyósított fenolt adunk, majd a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. így 4,7 g kristályos metilkobalamint, Coa - [-(5,6-dimetil-benzimidazolil)] - Co/3-metilkobamidot kapunk. Kitermelés: 96,1 %. 8. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 2,0 g kristályos tiocianato-kobalamint, Coa-[a-(5,6-dimetilbenzimidazolil)]-tiocianato-kobamidot, redukálószerként két részletben adagolt, összesen 0,9 g nátrium-bórhidridet, alkilezőszerként 0,3 ml metiljodidot használunk, így 1,86 g metilkobalamint, Coa-[a-(5,6-dimetil-benzimidazolil)]-Cojß-metilkobamidot kapunk. Kitermelés: 95,8 %. 9. példa A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 1,0 g kristályos pszeudo Bi_vitamint, Coa- [a-(aden-7-il) ]-Coß -cianokobamidot, redukálószerként 0,45 g nátriumbórhidridet, nukleozid reagensként pedig 0,4 g 5 '-O-mezil-adenozint használunk. így 0,86 g kristályos pszeudo Br: koenzimet, Coa-[a-(aden-7-il)]-Co/3-adenozilkobamidot kapunk. 10. példa 1,0 g „e” pozíciójú kristályos Bi—vitamin-monokarbonsavat, Coa-[a-(5,6 dimetil-benzimidazolil)]-Co/3-ciánokobámsav(a,b,c,d,g)pentamidot, 20 ml desztillált vízben, 0,4 ml 40 %-os vizes formaldehidoldat jelenlétében, az 1. példában leírt módon eljárva, két részletben adagolt, összesen 0,45 g nátriumbórhidriddel hidrido-kobalaminná redukálunk. Ezután a reakcióelegyhez 0,5 g, 10 ml etanolban feloldott Degranolt, l,6-bisz[(2-klór-etil)-amino]-l,6-didezoxi-D-mannitot adunk. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd pH-értékét 10 %-os vizes sósavoldattal 5,5 és 6,0 közé állítjuk. Ezt követően rövid ideig tartó vákuumdesztillációval alkoholmentesítjük, majd fenol és kloroform elegyével töményítjük és sómentesítjük, a vizes oldatból eltávolítjuk a szerves oldószer nyomait és a hatóanyagot aktivált dietil-amino-etil-cellulóz oszlopon megkötjük. A leoldást 2 % nátrium-kloridot tartalmazó, 2n nátriumhidroxiddal 8,0 pH-értékre beállított desztillált víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
