183192. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás korrinoidok CO-béta-helyzetű helyettesítőt hordozó származékainak előállítására
1 183 192 2 zel végezzük. Az elfolyó oldat pH-ját 10 %-os vizes sósav-oldattal 5,5-re állítjuk, majd az oldatot sómentesítjük és karboxi-metil-cellulóz oszlopon kötjük meg. Az oszlopon 0,05 mólos ecetsav-oldattal addig mossuk, amíg az elfolyó oldat színtelen nem lesz, ezután a terméket 0,8 mólos vizes ecetsavoldattal oldjuk le az oszlopról. Fenol és kloroform elegyével végzett betöményítés és bepárlás után a körülbelül 20 ml térfogatú vizes oldathoz 9-10 térfogatrész acetont adunk és 6-8 napon keresztül 5 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. így 0,76 g kristályos terméket kapunk, amely a Bi--vitamin-monokarbonsav (e pozíciój-Degranol származéka, azaz Coa - [a-(5,6-dimetil-benzimidazolil)] - Coß-1-etil-amino-6-klór-etil-amino-l,6-didedoxi - D - mannitkobámsav(a,b,c,d,g)pentamid. 11. példa A 10. példában leírt módon járunk el, azonban Degranol helyett Myelobromolt, l,6-dibróm-l,6- -didezoxi-D-mannitot alkalmazunk. így 0,70 g kristályos terméket kapunk, mely a Bu-vitamin-monokarbonsav (e pozíciój-Myelobromol származéka, azaz Coa-[a-(5,6-dimetil-benzimidazolil)]-Co/3-6- -bróm-1,6-didezoxi-D-mannitkobámsav (a,b,c,d,g) pentamid. 12. példa A 10. példában leírt módon járunk el, azonban a Degranol helyett 0,5 g p-klórmetil-benzaldehidet alkalmazunk. így 0,55 g terméket kapunk, amely a Bi;-vitamin-monokarbonsav (e pozíció) p-metil-benzaldehid származéka, a Co«-[a-(5,6-dimetil-benzimidazolil)]-Co/l-p-metil-benzaldehidkobám - sav (a,b,c,d,g) pentamid. 13. példa 5,0 g kristályos szulfito-kobalamint fénytől védett körülmények között 100 ml desztillált vízben feloldunk. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy minden műveletet szigorúan fénytől védve végzünk. így 4,56 g kristályos metilkobalamint, Coa-[a-(5,6-dimetíl-benzimidazoli!)]-Co/3-metilkobamidot kapunk. 14. példa A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 1,0 g „A faktort”, Coa-[a-(2- -metiladen-7-il)]-Co/3-ciánokobamidot, redukálószerként két részletben adagolt, összesen 0,45 g nátrium-bórhidridet, ciánaddicionálóként 0,5 ml fenil-etil-ketont és 0,1 g szorbózt, nukleozid reagensként pedig 0,4 g 5'-O-mezil-adenozint használunk, így 0,81 g kristályos A faktor koenzimet, Coa-[a-(2-metil-aden-7-il)]-Co/3-adenozilkobamidot kapunk. 15. példa 5,0 g kristályos cianokobalamint az 1. példában leírt módon hidrido-kobalaminná redukálunk. A redukció befejeztével 10 percen át gyenge áramban levegőt buborékoltatunk az oldaton keresztül. A készüléket megbontva, további keverés közben pH-ját 10 %-os hangyasav-oldattal 4,5-5,5 érték közé állítjuk. A továbbiakban 100 ml desztillált vízzel rázótölcsérbe mossuk át és az 1. példában leírt módon fenol-kloroformos kirázással töményítjük, majd acetonból átkristályosítjuk. így 4,92 g kristályos hidroxokobalamin-formiátot, Coa-[a-(5,6-dimetilbenzimidazolil)]-Co/3-aqua-kobamid-formiátot kapunk. Kitermelés: 95,79 %. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű Co-R-korrinoidok előállítására - ahol R ß helyzetű, a korrinoid kobaltatomjához szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoportként 1-4 szénatomos alkilcsoportot, p-metil-benzaldehid-csoportot, adott esetben két véghelyzetében halogénatommal vagy 2-halogén-etilamino-csoporttal szubsztituált 5-6 szénatomos cukoralkohol vagy dezoxicukoralkohol gyökét, a természetben előforduló pirimidin-bázisű nukleozidok, előnyösen adenozin és guanozin gyökét, vagy szervetlen anionként hidroxil-, biszulfit- vagy nitriticnt jelent, Z pedig a korrinoid kobaltatomjához a helyzetben kapcsolódó 5,6-dimetil-benzimidazolil-, 5-hidroxi-benzimidazolil-, aden-7-il- és 2-metil-aden-7-il-csoportot jelent -valamely I általános képletnek megfelelő, azonban a;: R csoport helyén X csoportot hordozó Co-X korrinoid - ahol X a kobaltatomhoz kapcsolódó, az előállítandó végtermék R szubsztituensétől eltérő anionként cianid-, nitrit-, biszulfit- vagy tiocianátiont jelent — oxigén- és fénymentes körülmények között végzett redukciója, és a kapott redukált korrinoidnak a kívánt R csoport bevitelére alkalmas reagenssel, azaz alkilezőszerrel, p-metil-benzaldehid reakcióképes származékával, egy piridin bázisú nukleozid reakcióképes származékával, egy cukora kohol- vagy dezoxi-cukoralkohol-származékkal, biszulfit-sóval vagy nitrit-sóval való reagáltatása, vagy pedig az R csoport hidroxil-csoport jelentésénél levegő átbuborékoltatása útján, azzal jellemezve, hogy a Co-X korrinoidok redukcióját legalább egy, az X csoportot kovalens kötéssel megkötő szerves vegyület jelenlétében végezzük, mégpedig a) ha X jelentése cianid- vagy tiocianát-ion, ennek megkötésére alifás vagy aromás aldehidet, alifás vagy a'omás ketont és adott esetben valamilyen aldózt vagy ketózt, b) ha X jelentése biszulfition, megkötésére alifás vagy aromás aldehidet, c) ha X jelentése nitrition, megkötésére fenolt vagy fenolszármazékot használunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, Tiogy alifás aldehid5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
