183178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsav-származékok előállítására
1 183 178 2 A vizsgálandó anyagok toxikus hatását 20--26 g súlyú, saját tenyésztésű nőstény és hím egereken vizsgáltuk, az anyagokat egyszeri dózisban, 1 %-os metilceílulóz szuszpenzióban orálisan beadva. A megfigyelési idő ezt követően legalább 7 nap volt. A talált értékeket az alábbi táblázat szemlélteti: 2. Akut to.xicitás Vizsgált Tájékoztató toxieitás anyag A > 2000 mg/'kg p.o. (6 állatból egy sem pusztult el) B > 1000 mg/kg p.o. (5 állatból egy sem pusztult el) D > 2000 mg/kg p.o. (6 állatból egy sem pusztult el) H > 1000 mg/kg p.o. (6 állatból egy sem pusztult el) O > 1000 mg/kg p.o. (10 állatból egy sem pusztult el) T > 1000 mg/kg p.o. (10 állatból egy sem pusztult el) V > 1000 mg/kg p.o. (10 állatból egy sem pusztult el) w > 1000 mg/kg p.o. (6 állatból egy sem pusztult el) X > 1000 mg/kg p.o. (6 állatból egy sem pusztult el) A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyülelek és fiziológiásán elviselhető sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak a Diabetes mellitus kezelésére Erre a célra a vegyületek - adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva - a szokásos galenusi készítmények, így tabletták, drazsék, kapszulák, porok vagy szuszpenziók alakjában elkészíthetők. Felnőtteknél az egyszeri dózis 1 - 50 mg, előnyösen 2,5 - 20 mg, egyszer vagy kétszer naponta. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: A példa 2 - ( Dekultidra - izokinolin - 2 - il) - 5 - nitro - benzoesav 19 g (0,136 mól) dekahidro-izokinolint, 27,3 g (0.136 mól) 2-klór-5-nitro-benzoesavat és 38.6 g kálium-karbonátot 500 ml etanolban 18 órán át keverés közben visszafolyatással melegítünk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot 800 ml vízben feloldjuk, és a pH-érlékét 2 n sósav hozzáadásával 4-re beállítjuk, ekkor a termék kikristályosodik. Kitermelés: 38 g (92 Az olvadáspont izopropanolból kristályosítva: 132- 134 °C. 2 - (1,4 - Dio.xa - S - aza - spirál4,5Jdekán ~ &- d) - 5 - nitro - benzoesav 20,1 g (0,1 mól) 2-klór-5-nitro-benzoesavat 200 m* etanolban 42,9 g (0,3 mól) l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5jdekánnal 8 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítünk. Az oldószert ledesztilláljuk. a lepárlási maradékot vízben felvesszük, és p! 1 -értékel 2 n sósavval 5,2-re beállítjuk, ekkor a termék kiválik. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledeszíilláljuk, ekkor a vegyüld kikristályosodik. Kitermelés: 12 g (39%). Az olvadáspont etanolból kristályosítva: 155 X. Az A és B példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 2 - (2 - inetil - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 99%, olvadáspont: 164 X; 2 - (3 - inetil - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 85%, olvadáspont: !61 X; 2 - (4 - metil - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 85%, olvadáspont: 155 °C; 2 - (3 - etil - 6 - metil - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 76 %, olvadáspont: 20 °C alatt; 2 - (3,5 - dimeti! - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav. kitermelés: 65%, olvadáspont: 172X; 2 - (4 - metoxi - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 68 %, olvadáspont: 140 X; 5 - nitro - 2 - (4 - fenti - piperidino) - benzoesav, kitermelés: 88 %, olvadáspont: 196 X; 2 - (4 - eloxi - karbonil - piperidino) - 5 - nitro- benzoesav, kitermelés: 82 %, olvadáspont: 160 X; 5 - nitro - 2 - tiomorfolino - benzoesav, kitermelés: 80 %, olvadáspont; 235 °C; 5 - nitro - 2 - (1,2,4,5 - tetrahidro - 3 - benzazepino) - benzoesav, kitermelés: 68 %, olvadáspont: 222 °C; 5 - nitro - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - ( 1) - izokinolinii) - benzoesav, kitermelés: 70%, olvadáspont: 195 X; 5 - nitro - 2 - (4 - fenil - piperazinil) - benzoesav, kitermelés: 88%, olvadáspont: 196 X; 5 - nitro - 2 - (4 - piridil - (2) - piperazinil) - benzoesav, kitermelés: 66%, olvadáspont: 192 X; 2 - (transz - 3,5 - dimetii - piperidino) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 63 %, olvadáspont: 132 X; 2 - (3,3,5,5 - letrametil - piperidino) - 5 - nilro - benzoesav, kitermelés: 98 %, olvadáspont: 138 X; 2 - (3,5 - dimetii - morfolino) - 5 - niíro - benzoesav, kitermelés: 75%, olvadáspont: 164 X; 2 - (3,5 - dimetii - tiomorfolino) - 5 - nitro - benzoesav. kitermelés: 70 %, olvadáspont: 118 X; 2 - (3 - aza - biciklo[3,2,2]nonan - 3 - il) - 5 - nitro - benzoesav, kitermelés: 72 %. olvadáspont: 2^1 X; 5 - nitro - 2 - nonamelilén - imino - benzoesav, ki'ermclés: 80%, olvadáspont: 127 X; 5 - nitro - 2 - dekamctilcn - imino - benzoesav, kitermelés: 92%, olvadáspont: 128 X; 5 - nitro - 2 - undekametilén - imino - benzoesav, kitermelés: 91 %, olvadáspont: 120 X; 5 - nilro - 2 - dodekamelilén - imino - benzoesav, ki’ermelés: 95 %, olvadáspont: 115 X; fí példa 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
