183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására
1 183 177 2 A táblázol folytatása A-(ch2)„R. Kitermelés % NMR-spektrum (DMSO/CD3OD) ad) p-HO-fenil-5-Amino-szulfonil-2-tienil-metil-53,5 4,6 (s, 2H). 5,10 (s, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,9 (d, 1H). 7,2 (d,2H), 7,4 (d, 1H), 8,05 (s, 1H). ae) 2-tienil-5-Amino-szulfonil-2-tiemi-metil-61,5 4,55 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 8,05 (s, 1H). af) p HO-fenil-5-Amino-karbonil-2-tíenil-44 5,15 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (d. 2H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). ag) 2-tienil-5-Amino-kaibonil-2-tienil-49,5 5,45 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (m, 1 + 1H), 8,35 (s, 111). ah) p-HO-fenil-2-hidroxi-5-pirimidinil-64 5,15 (a, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (1H), 8,75 (s, 2H). ai) p-HO-fcnil-2,4-dihidroxi-5-pirimidinil-46,5 5,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). ak) p-HO-fenil-2,6-dihidroxi-4-pirimidinil-58 5,10 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). al) p-HO-fenil-4.6-dihidroxi-2-pirimidinil-53,5 5.15 (s, !H), 6.75 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). II. Az I, illetve /' általános képletfí penicillinek 30 előállítása II'fi. példa D - a - (3 [4 - Hidroxi - 2 - (3'- piridil - amino) -,5-3^ pirimidiniI\-ureido)-p-hidroxi-benzil-pemcillin-nálriumsó 1,02 g (0,005 mól) 5-amino-4hidroxi-2-(3'-piridilamino)-pirimidin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 mg trietil-amint adunk. Ezt az. oldatot 40 0°-on hozzácsepegtetjük 500 mg foszgén 30 in! vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd jéggel hűtve további 40 percig keverjük. Az át nem alakult foszgén eltávolítására az oldaton nitrogéngázt divatunkat. 45 2,1 g (0,005 mól) amoxicillin-triliidrátot 80 ml 80 %-os vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0°-on luítjük, és annyi trietil-amint adunk hozzá, hogy oldat keletkezzék. Ezután a fentiek szerint készített szuszpenziót 5 perc alatt hozzácsepegtetjük, és 50 közben trietil-amin hozzáadásával a pH-t 7,5-en tartjuk. További 30 ml vizet adunk hozzá, egy óra hosszat 0— 2°-on hűtjük, majd hűtés nélkül szobahőmérsékleten egy óra hosszat tovább keverjük. A reakciókeverékhez 40 ml vizet adunk, a tetrahidro- 55 furánt vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes oldatot 50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. Ezután a vizes oldatot keverés közben lassan 2 n sósavval 2,9 pH-ra megsavanyítjuk, és közben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. Á kivált terméket szűrőn szívatással el- 60 választjuk, és exszikkátorban szárítjuk. Ehhez a termekhez hozzáadjuk 700 mg nátrium-hexanoát 25 ml metanollal készült oldatát, és a kapott oldathoz dietil-étert adunk. A kivált nátriumsót szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 65 Kitermelés 2,19 g (71 %) nátriumsó. Infravörös spektrum: 1770, 1660, 1610, 1545 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 1,55 (d, 6H), 4,05 (!H), 5.45 (q2H + 1H), 6,8 (1, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,4 (m, JHj, 8,2 (ni, 3H), 8,8 (;, 1H). 11/2. példa D - a - {3 • \4 - Hidroxi - 2 - (3’- piridil - amino) - 5- pirimidinil]-ureido)-benzil-penicillin-nátiiuimó Ezt a penicillint a 11/1. példával analóg módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként 2,25 g (0,006 mól) ampicillinnátriumsót és 1,22 g 5-amino-4-hidroxi-2-(3’-piridilaminoj-pirimidin 600 mg foszgénncl és 0,82 ml trictila ninnal kapott reakciótermékét használjuk. Kitermelés 2,13 g nátriumsó (57,5 %). Infravörös spektrum: 1765, 1650. 1615, 1545 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO/CD3OD) ppm: 1,55 (d 6H), 4,05 (s, 1H), 5,50 (q, 2H + s, 1H), 7,4 (m, 6H), 8,2 (m, 3H), 8,8 (s, IH). IIß. példa D - a - (3 - [4 - Hidroxi - 2 - (tf - metoxi - 31- piridilamino) - 5 - pirimidinil) - ureido) - p - hidroxi - benzilpc nidllin -í wtriumsó Ezt a penicillint a II/1. példával analóg módon 840 mg (0,002 mól) amoxicillin-trihidrátból, valamint 470 mg (0,002 mól) 5-amino-4-hidroxi-2-(6-metoxi-3'piridil-amino)-pirimidinnek 200 mg foszgénncl és 0,27 ml trietil-aminnal kapott reakciótermékéből állítjuk elő. 19
