183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására

183 177

A 7. táblázat folytatása

b} Pseudomonas (szubkután beadás)

Vegyület jele

ED5o (mg*/kg)

A

1,2

B

4,8

C

2,5

D

1,5

H(Azlocülin)-110

J

6,3

L

4,6

Cefuroxim >2Q0d.li.

200 mg/kg-nál összes állat elpusztult

*adagonként

A jelen találmány egyik további tárgya olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely mind emberek, mind állatok fertőzéses betegségei kezelésére alkalmas.

Előnyös gyógyszerkészítményekként megemlítjük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, végbélkúpokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, kenőcsöket, géleket, krémeket, porokat és permeteket. Az 1 általános képletű hatóanyagot vagy több ilyen hatóanyag keverékét az ember- vagy állatgyógyászatban testsúlykilogrammonként 5-500 mg, előnyösen 10- 200 mg mennyiségű 24 óránkénti adagként, adott esetben több részre felosztottad adhatjuk be. Egy részadag a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen testsúlykilogrammonként 1—250 mg, különösen 10- 60 mg mennyiségben tartalmazhatja. A kezelendő beteg testsúlyától, a betegség súlyosságától, a gyógyszer alakjától és alkalmazásának módjától, valamint az adagolások közötti időtartamtól függően azonban szükség esetén az említett adagmennyiség ettől eltérő is lehet. így például egyes esetekben a fent említett hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elég lehet, viszont más esetekben ezt a hatóanyagmennyiséget túl kell lépni. A mindenkor szükséges legkedvezőbb adagmennyiséget és a hatóanyag alkalmazásának módját minden szakember szaktudása alapján könnyen megállapíthatja.

Ha az új vegyületeket takarmányadalékként használjuk, úgy ezeket a szokásos koncentrátumban és készítményalakban a takarmánnyal, illetve takarmánykészítménnycl vagy az ivóvízzel együtt alkalmazhatjuk. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzést megakadályozhatjuk, vagy a fertőzés okozta betegség javulását és/vagy gyógyulását érhetjük el, és ugyanakkor a növekedést is elősegítjük, és a takarmány jobb értékesítését is tapasztalhatjuk.

A következő példák a találmányt részleteiben ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokban adjuk meg.

I. A kiindulási vcgyiiletek előállítása 1(1. példa

g Amino-pirimidinek

1. a) 5-A mino-4-hidroxi-2-l2'-tieml-metil-amiiw)-piiimidin

10,5 g (0,05 mól) 2-eIil-tio-4-hidroxi-5-nitro-pirinii- 10 din és 5,65 g (0,05 mól) 2-tienii-metil-amin 250 ml npropanolla! készült szuszpenzióját 8 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után a kivált szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, kevés jéghideg propanollal, majd dietiléterrcl mossuk. Kova- 15 savgél-vékonyrétegen 10:1 arányú diklór-metán-metanol eleggyel való kromatografálással kimutatható, hogy a kiindulási anyag tökéletesen átalakult.

Kitermelés 11,90 g (94 %)

Az így kapott nitrovegyület 2,72 g-ját (0,01 mól) 20 40 ml vízben szuszpendáljuk, 10 ml tömény ammóniát, majd keverés közben 7,7 g (0,05 mól) nátrium-ditionitot adunk hozzá, és 30 percig vízfürdőn melegítjük. A vizes oldatot kovasavgél-vékonyrétcgen 10:1 arányú diklórmetán-metanol eleggyel kromatografálva kimutatható, 25 hogy kiindulási vegyület már nincs jelen. Az. oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékként kapott szilárd terméket összesen 300 ml tetrahidrofuránnal többször extraháljuk. Az oldószert vákuumban ledesztiliálva,

1,65 g (74 %) kívánt vegyületet kapunk.

30 Olvadáspont 66-68°.

Elemi összetétel:

Számított: C 48,63 % H 4.53 % N 25,21 %:

talált: C 48,47% H4,51% N 24,99%.

35 ,

1. b) 5-Amino-4-hidroxi-2-{2 -tiazolil-aminoj-pirimidin

Az 1. a) példa szerint eljárva, 4,02 g (0,02 mól) 2-etiltio-4-hidroxi-5-nitro-pirimidint 2,0 g 2-amino-tiazolial 24 óra hosszat reagáltatva, 3,75 g (79 %) nitrovegyületet 40 kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül 150 ml dimetil-formamidban oldjuk, és SO’-on, 2 g, 5 %-os palládium-szénnel a számított hídrogénmennyiség felvételéig légköri nyomáson hidrogénezzük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékként kapott szilárd terméket 45 etanollal elkeverjük, és szűréssel elválasztjuk, mire 2,75 g (84 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja 300° fölött van.

Elemi összetétel:

Számított: C 40,18 % H 3,37 % N 33,47 %;

30 Talált : C 40,00 % H 3,3 7 % N 3 2,80 %.

1. c) 5-Amino-44iidroxi-2-(2'-tiénil-metil-amino)pirimidin

!55 Az 1. a) példa szerint előállított vegyületet a következő módon is készíthetjük:

169,5 g (1,5 mól) amino-metil-tiofént 93 g jégecettel keverünk, és a keletkezett port mozsárban szétdörzsöljük. Hozzáadunk 130,5 g (0,5 mól) 2-metiI-tio-4-liidroxi- 60 5-benzilamino-pirimidint, és a kapott keveréket egy literes lombikban 6 óra hosszat 180°-on keverés közben melegítjük.

A reakciókeveréket 0.5 liter meleg etanollal kikeverjük, és a visszamaradt szilárd terméket szűrőn szívatással 65 elválasztjuk, majd 150 ml acetonnal mossuk.

14