183156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-kinolin származékok előállítására
183 156 2 foril-kloridda! és azután a kapott dikloridot az említett anilinnal kezeljük.) Ez utóbbi vegyidet 0,5 g-ját, 1 g O-metil-hidroxilamin-hidroklorid és 1,65 g diizopropil-etilamin eiegyét kisméretű nyomásállő edényben 18 órán át 100°-on melegítjük. A lehűtött elegyet vízzel eldörzsöljük, tetrahidrofuránban oldjuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A 4-(0-metílhidroxilamino)-kinolin-3-(N-p-klórfeniI)-karboxamidot kapjuk, ami 210—212°-on olvad. 21. példa 308 g l-(p-klórfenil)-4-hidroximetilén-3-(o-nitrofenil)-4,5-dihidropirazol-5-on 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 50 mg 5 %-os platína-szén-katalizátoron szobahőmérsékleten és 3 atmoszféra nyomáson fél órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 150 ml toluolla! felvesszük. Az oldatot 0,1 ml tömény sósavval elegyítjük és az elegyet vízszedő használata mellett 18 órán át visszafolyatással forraljuk. Az elegyet hűfjük, a keletkezett csapadékot leszűrjük és preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Oldószerként etil-acetát/etanol/tömény ammónium-hidroxid (17:3:3) elegyet használunk. A 2-(p-klórfenií)-pirazoIo(4,3-c]kinolin-3(5H)-ont kapjuk, ami 327°-on olvad. A termék az 1. példában leírttal azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 39,6 g monoeíil-malonát, 50 mg 2,2-bipiridil (indikátor) és 650 ml tetrahidrofurán oldatát -70°-ra hűtjük és azután keverés közben, nitrogénatmoszférában lassan 305 ml 1,97 mólos, hexánban oldott n-butil-Iítiummal elegyítjük. Az adagolás vége felé, miután az indikátor rózsapiros színe megmarad, a hőmérsékletet körülbelül -5°-ra hagyjuk emelkedni. Az elegyet ismét -65°-ra hűtjük és 40 percen belül 31,7 g o-nitrobenzoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és azután 650 ml 1 n sósav és 1100 ml dietil-éter elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, egymásután 350 ml telített, vizes náírium-hidrogén-karbonát-oldattal, 400 ml vízzel és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 2-(p-nitrobenzoil)-etil-acetátot kapjuk színtelen olajként. Ez utóbbi vegyület 3,55 g-jának és 1,7 g p-klórfenil-hídrazinnak 65 ml toluolla! készített oldatát vízszedő használata mellett 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és toluolban oldott 15 %-os etil-acetáttal melegítjük. Az l-(p-klórfenil)-3-(o-nitrofenil)-4,5-dihidropiranol-5-ont kapjuk, ami l38-14í°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 0,7 g-ját 10 ml dimetilformamid-dimetilacetálban 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A sötét reakcióeiegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az l-(p-klórfenil)-4-dimetilaminometilén - 3 - o - nitrofenil - 4,5 - dihidropirazol - 5 - ont kapjuk, ami bomlás közben 208-210°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 2,5 g-ját 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 20 %-os vizes sósav elegyében először 60°-on 3 órán át és azután szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet telített, vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, a csapadékot elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. Az l-(p-klórfenil)-4-hidroximetilén-3(o-nitrofenil)-4,5-dihidropirazol-5-ont kapjuk, ami 155—157°-on olvad. 22. példa 650 mg l-(p-klórfeni!)-2-meti!-4-ani!inometi!idén-pirazolidin-3,5-dion, 2 g polifoszforsavetilészter és 10 ml 1,1,2,2-tetraklóretán eiegyét 24 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldatot 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldatra öntjük, a szerves fázist szilikagél-lemezeken kromafografáljuk és toluol/etanol/tömény ammónium-hidroxid (80:20:1) elegyével futtatjuk. Az l-metil-2-(p-klórfenil)-pirazo!o[4,3-c]kmolin-3-ont 0,48 Rf-értéknél kapjuk Ha diklórmetán/metanol (19:1) elegyet használunk futtatószerként, akkor az említett vegyület Rf-értéke 0,33. A termék a 4. példában leírttal azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 ml vízmentes etanolban oldott 5,8 g fémnátriumhoz 20 mg dietil-malonátot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, 17,8 g p-k!órfenilhídrazinnal elegyítjük és a felesleges etanolt leszívatjuk. A maradékot 110—120°-on 4,5 órán át melegítjük, azután 500 ml jeges vízzel hirtelen leheltjük. A kapott elegyet dieíil-éterrel kétszer mossuk és a vizes fázis pH-értékét tömény sósavval 2-re állítjuk be. A kapott szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk. Az l-(p-klórfeniI)-pirazolidin-3,5-diont kapjuk, ami 189-193°-on olvad. Ez utóbbi vegyület 2 g-ja, 2,81 g ortohangyasav-trietilészter, 0,97 g anilín és 30 ml etanol eiegyét 16 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióeiegyet hűtjük, szűrjük és a csapadékot vízzel mossuk. Az l-(p-klórfenil)-4-aniIinometiIidén-pirazo!idin-3,5-ont kapjuk, ami 288- 290 J-on olvad. Ez utóbbi vegyület 500 mg-ja, 15 mg lítium-hidrid és 2 m! dimetil-formamid eiegyét 3 órán át 70°-on melegítjük. Az oldatot ezután 5°-ra hötjük és 700 mg metil-jodiddal elegyítjük. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároijuk. A maradékot vízzel és diklór-metánna! felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Az lr(p-klórfenil)-2-metíl-4- -ani‘inometilidén-pirazolidin-3,5-diont kapjuk, amelynek az NMR-spektrumában 3,14, 7,47, 8,42, 10,92 és 10,98 ppm-nét sávok mutatkoznak. 23. példa 50 mg l-(p-klórfenil)-3-(o-formiIaminofenil)-4,5-dihidropirazol-5-on 10 ml diklór-metánnal készített oldatát bepároijuk, miközben a lombik belső falán vékony film marad vissza. Ezt 30 percen át lassú nitrogénáramban 190-200°-on melegítjük. A reakcióterméket szilikagéllemezeken kromatografáljuk, etil-acetát/etanol/tömény ammónium-hidroxid (17:3:3) elegyével futtatjuk. A 2-(p-klórfenil)-pirazo!o[4,3-c]kinolin-3(5H)-ont 0,16 Rf-értéknél kapjuk. Ha 5 % metanolt tartalmazó diklór-meíánt hsznátunk, akkor a vegyület Rf-értéke 0,07. Toluol/etanol/tömény ammónium-hidroxid (70:30:3) elegyével az Rf érték 0,32. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 ml etanolban, 200 mg 5 %-os platina-szén-katalizátoion 2 g l-(p-kIórfenil)-3-(o-nitrofenil)-4,5-dihidropira;o!-5-ont hidrogénezünk szobahőmérsékleten és 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
