183155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkamin-származékok előállítására
1 183 155 2 A reakcióelegyet 20 percen át visszafolyatással forraljuk, majd jeget keverünk hozzá. A titán-dioxidot szűréssel elkülönítjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist ammónium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a szilárd maradékot petroléterből átkristályosítjuk. 1,24 g (az elméleti hozam 78,6 %-a) etil-apovinkaminátot kapunk, ami halványsárga színű por. Op.: 122 °C. Azonos módszerrel állítunk elő (i)-apovinkamint, 7 általános képletű vegyületet, a brómpiruvátból és 1 képletű enaminból kiindulva nyert 3 általános képletű vegyületből, amely képletben R = CH3-csoport. , 5. példa 2. reakcióvázlat, (±)-Etil-dezoxi-vinkaminát (8 általános képletű vegyület, R = etilcsoport). A 4. példa 2. pontja szerint előállított vegyület 5 g-ját (9 mmól) 150 ml hangyasavban oldjuk, és visszafolyatással forraljuk, majd 125 ml 30 %-os titán(III)-kloridoldattal elegyítjük. A forralást 20 percen át folytatjuk visszafolyatással. A reakcióelegyhez jeget keverünk, és a kivált titán-dioxid csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletből diklór-metánnal extraháljuk a terméket, a szerves fázist ammónium-hidroxiddal és vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk; ezután 3,2 g viszkózus olajat kapunk, ami kizárólag az etil-dezoxi-vinkaminát két epimerjének az elegye (a 14-helyz.etű szénatom aszimmetriás) (a spektrálanalízis és a kromatográfiás vizsgálat adatai megegyeznek) (az elméleti hozam 100 %-a). MMR-spektrum (CdCl3, 8): 4,9 -I- 4,66 (CHCOOR) IR-spektrum (KBr): 1755 cm'1. Ezzel azonos módon állíthatjuk elő metil-brómpiruvátból és az 1 képletű enaminból kiindulva a (±)-dezoxi-vinkamint, 8 általános képletű vegyületet, R = nietilcsoport. Op.; 127 °C. 6. példa 100 ml (0,0187 mmól) 5 általános képletű vegyületet (R = CH3-csoport) és 70 mg dibenzoil-L-borkősav 3 ml CH3CN-dal készített oldatát visszafolyatással forrásig melegítjük. Lehűlés után a keletkezett kristályokat elkülönítjük, acetonitrillel (1 ml) mossuk. A szűrletet betöményítjük, ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes Na2S04 felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 2 ml acetonitrillel felvesszük, az oldatot 24 órán át állni hagyjuk, és a keletkezett kristályokat leszűrjük. A kristály 46 mg 5 általános képletű vegyület balraforgató enantiomerje, és forgatóképessége [a]£>° = —77,9° (c = 0,1; ecetsav), op.: 196-197 °C. A szűrletet betöményítjük és a maradékot 3 ml metanolból kikristályosítjuk. Az 5 általános képletű vegyület jobbraforgató enantiomerjének 36 mg-ját kapjuk, amelynek forgatóképessége [a]&° = +77,9° (c = 0,1; ecetsav). Op.: 195-197 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 6 általános képletű vinkaminszármazékok, ahol R jelentése etilcsoport, valamint 7 és 8 általános képletű vinkaminszármazékok, ahol R jelentése metilvagy etilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy az I képletű enamint valamely 2 általános képletű bróm-piruvát(2,4-dinitrofenil)-hidrazonnal - ahol a képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport - valamely oldószerben, előnyösen etil-acetátban, szobahőmérsékleten reagáltatunk, ezt követően a) a kapott 3 általános képletű vegyületet - ahol R jelentése etilcsoport — szobahőmérsékleten, nátrium-boráttal és hidrogén-kloriddal pH 8-ra beállított acetonitril és víz elegyében, előnyösen 1:3 arányú elegyében reagáltatjuk, a kapott 4 általános képletű ciklizált vegyületet ismert módon 50 %-os ecetsav jelenlétében, cink vagy Raney-nikkel-katalizátorral a 6 általános képletű vegyületté- ahol R jelentése etilcsoport - redukáljuk, vagy b) a kapott 3 általános képletű vegyületet - ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport - oldószerben, így metanolban vagy acetonitrilben alkálifém-hidriddel, előnyösen kálium-bór-hidriddel, savas közegben reagáltatva 5 általános képletű vegyületté redukáljuk, amely képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport és kívánt esetben az 5 általános képletű vegyületet valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk a jobbra- és balraforgató enantiomerek elkülönítésére; az olyan 6 általános képletű vegyülctck- ahol R jelentése etilcsoport - előállítására a fenti b) eljárás szerint kapott olyan 5 általános képletű vegyületet vagy valamely optikailag aktív enantiomerjét - ahol R jelentése etilcsoport —, valamely savat, így hidrogén-kloridot vagy ecetsavat tartalmazó oldószerben formaldehiddel és 15 %-os titán(lll)-klorid-oldattal reagáltatunk 20 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 1 súlyrész 5 általános képletű vegyületet 25-35 térfogatrész 15 %-os titán(III)-kiorid-oldattal reagáltatunk és a reakcióelegy térfogata 25-35, illetve 75-105 térfogatrész, vagy c) 7 általános képletű vegyület - ahol ha R jelentése etilcsoport, etil-apovinkaminát és ha R jelentése metilcsoport, apovinkamin - előállítására a b) eljárás szerint kapott 5 általános képletű vegyületet vagy valamely optikailag aktív enantiomerjét — ahol R jelentése a metil- vagy etilcsoport - a visszafolyatás hőmérsékletén, hangyasavban títán(IlI)-kloridoldattal, 1 súlyrész 5 általános képletű vegyületre számítva 20-30 térfogatrész 15 %-os titán(III)-kloridoldattal reagáltatunk és a reakcióelegy térfogata 20-30, illetve 40-60 térfogatrész; vagy d) a 8 általános képletű vegyület, vagy valamely optikailag aktív enantiomerje - ahol ha R jelentése etilcsoport, etil-dezoxi-vinkaminát és ha R jelentése metilcsoport, dezoxi-vinkamin - előállítására a b) eljárással kapott 5 általános képletű vegyületet, vagy valamely optikailag aktív enantiomerjét — ahol R jelentése a metil- vagy etilcsoport — a visszafolyatás hőmérsékletén, hangyasavban titán(III)-kloridoldattal, 1 súlyrész 5 általános képletű vegyületre számítva 20—30 térfogatrész 30 %-os titán(IlI)-kloridoldattal reagáltatunk, és a reakcióelegy térfogata 20-30, illetve 40—60 térfogatrész. (Elsőbbsége: 1980. június 20.) 5 10 15 20 25 30 3r 40 45 50 55 60 4
