183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 145 2 9. példa 3,5 g N-p-tolil-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 12 órán át erőteljes keverés közben melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén - N ' - p - tolil - 4 - morfolinkarboximidamid - hidro - jodidot kapjuk, melynek olvadáspontja 240 °C. A fenti szintézis kiinduló anyagát a következő módon állítjuk elő: 9 g N-p-tolil-S-metilizotiokarbamid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 3,5 g morfolinnal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol és ecetsavetilészter elegyből átkristályosítjuk. Az N-p-tolil-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 218-220 °C-on olvad. 10. példa 3 g N-fenil-1 -(4-karbetoxi-piperazin)-karboximidamid-hidroxid 200 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 2,8 g l-aza-2-metoxi-l-ciklooktánt adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészterrel digeráljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában az N-hexahídro-2(lH)-azocinilidén- N' - fenil - 1 - (4 - karbetoxipiperazin) - karboximidamid - -hidrokloridot nyerjük, amely acetonitrilből átkristályosítva 248—249 °C-on olvad. A fenti szintézishez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8,7 g S-metil-feniltiokarbamid-hidrojodid 30 ml izopropanollal készített oldatához 15 ml izopropanolban 9,6 g N-karbetoxipiperazint adunk, és az oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot petroléterrel mossuk. Az N-fenil-l~(4-karbetoxipiperazin)-karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 218—219 °C-on olvad. A fenti terméket telített vizes kálíumkarbonát-oldattal kezeljük, és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot izopropanolos sósavval kezeljük. Az N-fenil-1 - (4 - karbetoxipiperazin) - karboximidamid - hidroklori - dot nyerjük, amely metanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 251-252 °C-on olvad. 11. példa 2,2 g N-(p-metoxifenil) - 1 - (4 - karbetoxipiperazin) - -karboximidamid-hidrojodid és 1,4 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazorin elegyét 7 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az átlátszó oldatot lehűtjük, és a kapott csapadékot leszűrjük. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-(metoxifenil)-1 -(4-karbetoxipiperazin)-karboximidamid-hidrojodidot nyerjük, amely acetonitril-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 241— 242 °C-on olvad. A fenti termék előállításához szükséges kiindulási anyag a következő módon kapható: 10 g p-anizidinhidrokforid és 12,25 g káliumtiocianát elegyét 100 ml etanolban 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szüljük. A maradékot vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. Szilárd, 226 °C-on olvadó anyagot kapunk, mely p-metoxifeniltiokarbamidból áll. Ez utóbbi vegyület 5,3 g-ját 10 ml metiljodiddal 20 ml acetonban 8 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, és acetonnal mossuk. Az S-metil-N-(p-metoxifenil)-izotiokarbamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 165-166 °C-on olvad. 6.4 g S-metiI-N-(p-metoxifenil)-izotiocianát-hidrojodidot és 6,2 g N-karbetoxipiperazint 50 ml acetonitrilben 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészterrel digeráljuk. Az N-(p-metoxifenil) - 1 - (4 - karbetoxipiperazin) - karboximid - amid-hidrojodidot kapjuk meg, amely acetonitrilből történt átkristályosítás után 156-157 °C-on olvad. 12. példa 2.4 g N-fenil-l-(4-metilpiperazin)-karboximidamid-hidrojodid 6 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 2,3 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk, és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 10 ml ecetsavetilészterrel hígítjuk. Amorf, szilárd anyag képződik, amely acetonnal végzett digerálás hatására kristályossá válik. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'- fenil -1 -(4 - metilpiperazin) - karboximidamid-hidrojodi - dot kapjuk meg, amely acetonitrilből végzett átkristályosítás után 222-223 °C-on olvad. A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g S-metil-fenilizotiokarbamid-hidrojodid és 7,6 g N-metilpiperazin elegyét 50 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot petroléterrel kezeljük. Az 1-(4-metilpiperazin)-N-fenilkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely acetonitril-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 231-232 °C-on olvad. 13. példa 7,01 g (0,05 mól) l-metil-2-imino-3,4,5,6,7,8-hexahidro-azocin és 5,06 g (0,05 mól) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 5- 10 °C-on 11,23 g (0,05 mól) N-fenil-4-morfolin-karboximidoil-klorid 50 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és 2n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A nátrium-szulfát felett szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk, ekkor nyers N'-fenil-N-[l-metil- hexahidro - 2(1H) - azocinilidén] - 4 - morfolin - karbox - imidamidot kapunk. Az ebből hidrogénjoriddal előállított hidrojodid izopropanol és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 198 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
