183145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új guanidinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 145 2 A reakcióé legyet vízfürdőn 12 órán át melegítjük, és erőteljesen keverjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A 228—230 °C olvadáspontú N - hexahidro - 2(1H) - azocinilidén -4,N ' - difenilpiperidin - karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg. A fenti szintézis kiindulási anyaga a következő módon állítható elő: 10 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 7 g 4-fenilpiperidint adunk. Az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből kristályosítjuk át. A 4,N-difenil-piperidin-karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 151 °C-on olvad. 5. példa 3,5 g N-fenil-2,6-dimetil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet vízfürdőn 12 órán át melegítjük, és erőteljesen keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészter-aceton oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)- azocinilidén - N ' - fenil - 2,6 - dimetil - 4 - morfolinkarbox - imidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely izpropanolecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 235 °C-on olvad. E szintézishez használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 15 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 9 g 2,6-dimetilmorfolint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénklorid-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-fenil-2,6-dimetil-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodidot nyerjük, melynek olvadáspontja 208—210 °C. 6. példa 8,2 g N'-[l-metilhexahidro-2(lH)-azocinilidén]-N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 30 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 3 g morfolint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett olajfürdőn 36 órán át forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészter-aceton oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N'-[l- metilhexahidro - 2 ( 1H) - azocinilidén] - N - fenil - 4 - morfo - linkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 198 °C-on olvad. A fenti szintézis kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 14 g l-metil-3,4,5,6,7,8-hexahidroazocin-2-on 50 ml metilénkloriddal készített oldatához hűtés közben 40 g trietiloxoniumfluoroborátot adunk 50 ml metilénkloridban. A reakcióelegyet 18 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az elegybe 3 órán át ammóniát vezetünk. A reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban, 40 °C-os vízfürdőn lepároljuk. A nyers l-metil-2-imino-3,4,5,6,7,8-hexahidroazocint 50 ml acetonban oldjuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 30 ml acetonitrilben oldott 12 g fenilizotiocianátot adunk hozzá. A csaknem 2 óra alatt kiváló, fehér színű kristályos anyagot ecetsavetilészter-izopropanol oldószerelegyből kristályosítjuk át. A 123— 125 °C olvadáspontú N'-[l-metíl-hexahidro-2(lH)-azocinilidén] - N - fenil - S - metilizotiokarbamid - hidrojodidot kapjuk. 7. példa 3.5 g N-(p-fluorfenil)-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 2,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk, és a reakcióelegyet vízfürdőn erőteljes keverés közben melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol-aceton oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén - N ' - (p - fluorfenil) - 4 - morfolinkarboximidamid -hidrojodidot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 245 °C. A szintézishez felhasznált kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 7.5 g N-(p-fluorfenil)-S-metilizotiokarbamid-hidroklorid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 3 g morfolint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot acetonecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N - (p - fluorfenil) - 4 - morfolinkarboximidamid - hidrojodi - dot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 210 °C. 8. példa 2,5 g N-(m-trifluormetilfenil)-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2- -metoxiazocint adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn keverjük, és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot dietiléter-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'- (m - trifluormetilfenil) - 4 - morfolinkarboximidamid - hid - rojodidot kapjuk, melyet a szabad bázissá, majd ez utóbbit a p-toluolszulfonáttá alakítjuk. Acetonből végzett átkristályosítás után a termék 202 °C-on olvad. Az ehhez a szintézishez felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 11 g N-(m-trifluormetilfenil)-tiokarbamid 30 ml dioxánnal készült oldatához 20 ml dioxánban 8 g metiljodidot adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 3 órán át melegítjük. A dioxánt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-(m-trifluormetilfenil)-S-metilizotiokarbamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 220 °C-on olvad. 9 g N-(m-trifluormetiÍfenU)-S-metil-izotiokarbamidhidrojodid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 2 g morfolint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A (m-trifluormetilfenil)-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 220 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
