183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 valamely XXlIb általános képletű csoporttal vagy a XXI általános képlettel kapcsolatban 9c) alatt megadott csoporttal szubsztituált nátrium-azid és a megfelelő izotiodanát reakciójával, az Orth, R. E., J. Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963) irodalmi helyen leírt módszer analógiájára ; megjegyezzük, hogy ha R hidroxil- vagy hidroxi-imino-alkilcsoportot tartalmaz, az alkohol- vagy oximcsoportot védeni kell, ha alkalmas például tetrahidropiranilcso porttal. 11°) Az olyan XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok, amelyekben R nem tartalmaz XXIIc általános képletű csoportot, a következőképpen is előállíthatok: A) Valamely XXVI általános képletű vegyületet, vagy izomereinek elegyét, ahol b) alatt a XXVI általános képletű vegyületek előállítására megadtuk, ahol R, jelentése hidrogénatom és R2 a megfelelő jelentésű] valamely XXXVn általános képlető tiollal (vagy a tiol valamely alkálifém vagy alkáliföldfém sójával) reagáltatunk, majd adott esetben az előállított szulfoxidot (ha n = 1) redukáljuk, és adott esetben az R-csoport védőcsoportjait eltávolítjuk, és így valamely XXXIX általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben n, Rí és R2 jelentése a fenti és R a megfelelő csoportokat jelenti. A reakciót a XXI általános képletű vegyieteknek valamely XXVI általános képletű vegyületből és valamely XXXVII általános képletű tiolból történő előállításánál megadott körülmények között végezzük. Megjegyezzük, hogy a tiol R szubsztituense adott esetben a fentebb leírt módon védett, és a védőcsoport eltávolítása a fentebb leírt körülmények között történik. Azonban előnyös, ha a védőcsoportokat megtartjuk addig, amíg a XXI általános képletű vegyület elkészül. B) Valamely XL általános képletű vegyületet, amelyben R, R2 és n jelentése a fenti, valamely XXXIX általános képletű vegyületből állítunk elő, amelyben Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R, csoport, vagy adott esetben a vegyület Rí és R2 védőcsoportjainak egyidejű eltávolításával. A reakciót a XXVI általános képletű vegyületek előállítására, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, leírt körülmények között végezzük. C) Azokat a XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R, Rí és R| jelentése a fenti, valamely XL általános képletű 7-amino-cefalosporin valamely XLI általános képletű savval (amelyben Rí jelentése a fenti, adott esetben, ha olyan csoportot tartalmaz, amely a reakciót zavarhatja, Rí védett) történő acilezésével, vagy a sav valamely reakcióképes származékával állítjuk elő olyan körülmények között, amelyeket a XHI általános képletű vegyületek előállításánál leírtunk, majd a kapott oxidot (ha n = 1) redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Megjegyezzük, hogy bizonyos R szubsztituensben jelenlevő amino- vagy alkil-aminocsoportokat védeni kell, és az R szubsztítuensekben levő karboxil-, hidroxil-, főmül- vagy acil-alkilcsoportokat védhetjük. A védőcsoportok bevitelét és eltávolítását a fentebb leírt módon végezhetjük. Az oxid redukcióját és a további védőcsoportok eltávolítását a fentebb leírt módon végezzük. Megjegyezzük, hogy ha R hidroxil-, szulfo-, szulfinilvagy szulfonílesoportot tartalmaz; előnyös olyan XI. általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben n = 0. ffl°) Azokat a XXI általános képletű 3-tioviniI-cefalosporinokat, amelyekben R nem tartalmaz XXIIc általános képletű csoportot, előállíthatjuk valamely XLII általános képletű tiolészter, amelyben RJ vagy II általános képletű csoport, vagy azonos R, b) alatt megadott jelentésével, és R jelentése a fenti (megjegyezzük, hogy ha amino- vagy alkil-aminocsoportot tartalmaz, ezek a szubsztituensek védettek, ha hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, ezek szabadok vagy védettek, és ha főműi- vagy acilalkil szubsztituenseket tartalmaz, ezek XXIla vagy XXIIb általános képletű acetál formájában védettek) és valamely XXVI általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciójával is, amelyben Rí hidrogénatomot és R2 a megfelelő csoportokat jelenti, a reakciót a kapott szulfoxid redukciója, ha n = 1, és adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követi. Megjegyezzük továbbá, hogy ha az R,' csoportok olyan szubsztituenst tartalmaznak, amely hajlamos a reakciót megzavarni, a szubsztituenst előzőleg védjük. Ugyanez vonatkozik az oximra, ha Rí jelentése valamely II általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom. Előnyös olyan vegyületet alkalmazni, amelyben Rí nem tartalmaz halogén szubsztituenst. A fenti reakcióra vonatkozóan szintén előnyös, ha R hidroxil-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonil-csoportot tartalmaz, olyan XXVI általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben n = 0. A védőcsoportok bevitele és eltávolítása a fentebb leírt körülmények között történik. A tiol-észter és a XXVI általános képletű 7-amino-cefalosporin reakcióját általában savmegkötő, így valamely szerves bázis, különösen piridin vagy valamely XXIX általános képletű tercier szerves bázis, különösen trietil-amin, N,N-diizopropil-N-etil-amin, dietil-fenil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így amidban (például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott oldószerben (például kloroformban vagy metilén-kloridban), ketonban (például acetonban) vagy nitrilben (például acetonitrilben) vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. A reakciót végezhetjük alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is a fentebb említett oldószerek valamelyikében, adott esetben víz jelenlétében. A reakciót —20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Adott esetben a reakciót nitrogén alatt végezzük. A szulfoxid redukciója a fent leírt körülmények között történik. A XLII általános képletű tiol-észtereket valamely XLIa általános képletű sav, vagy annak valamely reakcióképes származéka és valamely XXXVII általános képletű tiol (vagy a tiol alkálifém vagy alkáliföldfém sója) reakciójával állíthatjuk elő, amelyet adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követ. A XLa általános képletben Rí jelentése valamely II általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R,' az Rí csoportra a b) alatt megadott szubsztituenseket jelenti. Megjegyezzük, hogy Rí és R amino- vagy alkil-aminocsoportjai védettek, és a hidroxil- vagy karboxilcsoportok védettek vagy szabadok. Megjegyezzük továbbá, hogy az R csoportot acetál formájában védjük, ha olyan XXI általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
