183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R formil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz. A reakciót a XIII általános képletű vegyületeknek a XV általános képletű vegyületekből történő előállításánál leírt körülmények között végezzük. Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R karboxil- vagy szulfocsoportot tartalmaz, előnyös a megfelelő tiolt az Rí OH sav reakcióképes származékával reagáltatni. Ha olyan tiol-észtert kívánunk előállítani, amelyben Rí jelentése valamely II általános képletű csoport, mint ahogy R°-re leírtuk, az amino-tiazolt védő terc-butoxi-karbonilcsoportot eltávolíthatjuk vízmentes savas közegben. Előnyösen trifluor-ecetsavat alkalmazunk, és a reakciót 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oximot védőtritilcsoportot acidolízissel, például vízmentes trifluor-ecetsawal távolíthatjuk el. Ahol szükséges, a tiol-észter hidroxilcsoportjának tritilvédőcsoportját az oxim felszabadítására leírt körülmények között távolíthatjuk el. A védőcsoportokat előnyösen csak a tiol-észter és a XXVI általános képletű vegyület, amelyben Rn jelentése hidrogénatom, reakciója után távolítjuk el. IV°) Az olyan XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R? jelentése valamely II általános képletű csoport (a fentiek szerint, kivéve R5 vinilcsoport jelentését), és R nem tartalmaz XXIIc általános képletű csoportot, a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely XLIII általános képletű vegyületet, amelyben R5 és R jelentése a fenti, és R2, Hal és n jelentése a korábban megadott, valamely XL általános képletű vegyületből vagy valamely XLIV általános képletű vegyületből (amelyben Hal, R, R2 és n jelentése a fenti) a XXXII általános képletű vegyületek előállítására leírt módszerekkel állíthatjuk elő. Ha a XLIII általános képletű vegyületet valamely XL általános képletű vegyületből állítjuk elő, az R szubsztituenst előzőleg védjük, ha amino- vagy alkil-aminocsoportot tartalmaz, és vagy védjük, vagy nem, ha hidroxil-, karboxil-, formil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz. Ha a XLIII általános képletű vegyületet valamely XLIV általános képletű vegyületből állítjuk elő, az R szubsztituenst előzőleg védjük, ha amino-, alkil-aminovagy formilcsoportot tartalmaz, és vagy védjük vagy nem, ha hidroxil-, karboxil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz. A védőcsoport bevitele és eltávolítása a fenti körülmények között történhet. Valamely XXXI általános képletű tiokarbamidot a XLIII általános képletű vegyülettel a fentebb, a XXVI általános képletű vegyületnek a XXXII általános képletű vegyületből történő előállítására leírt körülmények között reagáltatjuk, amely reakciót adott esetben a keletkezett szulfoxid redukciója, és adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követ. Ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R formil-alkil vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot acetálként, a XXIIa vagy XXIIb általános képletű csoport formájában védjük. A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fentebb említett körülmények között végezzük. A XLIV általános képletű cefalosporint valamely XXXV általános képletű cefalosporinból állíthatjuk elő, valamely XXXVII általános képletű tiollal, a XXI általános képletű vegyületek előállításánál leírt módszerrel. V°) Az olyan XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-l,2,4-triazin-3-ilcsoport, amely 4-helyzetben, vagy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-1,3,4- -triazol-5-iI-csoport, amely 1-helyzetben 2-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely karbamoiloxivagy aciloxicsoporttal (amelynek acilcsoportja adott esetben amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált) szubsztituált, és R? és R2 a megfelelő csoportokat jelenti, amelyek a XXI általános képletű vegyület funkciós származékai, amelyekben R jelentése valamely -R- alk'-OH általános képletű csoport, az 5,6- dioxo - 4 - hidroxi - alkil -1,4,5,6 - tetrahidro -1,2,4 - tri - azin - 3 - il -, 1 - hidroxi - alkil - 1,3,4 - triazol - 5 - il - vagy 2 - alkoxi - karbonil -1 - hidroxi - alkil -1,3,4 - triazol - 5 - il - -csoportok egyike, és R? és R2 jelentése a fenti, valamely XXXI' általános képletű vegyületből, amelyben R4, R5, R2, R -alk'-OH és n jelentése a fenti, kivéve R4 hidrogénatom jelentését, bármely ismert, alkoholból történő észter és karbamát előállítására alkalmas módszerrel, amely a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja, előállíthatjuk, a reakció után a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az észterezést —50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, különösen savanhidriddel (vagy a sav más reakcióképes származékával, például halogenidjével) történő kondenzációval, valamely iners szerves oldószerben, így éterben (például tetrahidrofuránban), klórozott oldószerben (például metilén-kloridban), vagy ezen oldószerek elegyében, nitrogéntartalmú bázis, így piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trialkil-amin (trietil-amin) vagy egy bázikus kondenzálószer (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk a fentebb leírt módszerekkel. A karbamát előállítására bármely módszer alkalmas, amely a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja. Különösen a klór-szulfonil-izocianáttal vagy triklór-acetil-izocianáttal, iners szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciót alkalmazzuk, melyet a védőcsoportok eltávolítása követ. VI°) Az olyan XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy l,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4- -triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben 2—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely szulfo-amino-, alkil-szulfonil-amino-, szulfamoil-amino-, acil-amino- (amelynek az acilcsoportja adott esetben hidroxil-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino-, ureido-, alkil-ureido- vajy dialkil-ureidocsoporttal szubsztituált vagy l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot jelent, amely acil-amino vagy acil-amino-alkilcsoporttal szubsztituált, vagy l,3,4-oxadiazol-5-il-csoportot jelent, amely acilamino-alkilcsoporttal szubsztituált vagy tetrazol-5-il-csoportot jelent, amely 1-helyzetben 2-4 szénatomos, acil-amino-, szulfamoil-amino-, szulfo-amino-, ureido-, alkil-ureido- vagy dialkil-ureidocsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált és R? és R2 a megfelelő csoportokat jelenti, amelyek mind a nekik megfelelő amin funkciós származékai, valamely XXI” általános képletű vegyületből, amelyben R4, R5, R2 és n jelentése a fenti, kivéve R4 hidrogénatom jelentését, és -/ftt-NH? jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
