183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 képződéséhez vezethet, amelyek szükség esetén kromatográfiás módszerrel elválaszthatók. A XXIIa vagy Xllb általános képletű csoportok eltávolítása (ha olyan XXI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R forrni]- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz) a következőképpen történhet: szulfonsav jelenlétében (például metánszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav) szerves oldószerben (például acetonitrilben vagy acetonban), adott esetben víz jelenlétében és adott esetben acetálozható reagens, így aceton, glioxilsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy, ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro- l,2,4-triazin-3- -il-csoport, vizes hangyasav (előnyösen 10 %-nál kevesebb vizet tartalmazó) hatására, kovasav jelenlétében vagy távollétében, vagy a fentebb említett acetálozható reagensek jelenlétében transzacetálozással. A XXXVn általános képletű tiolokat, amelyek tautomer formájukban is alkalmazhatók, a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő az R szubsztituens jelentésétől függően: ha R pirid-3-ilcsoport: Wuest, H. M. és Sakai, E. H. J. Am. Chem. Soc. 73, 1210 (1951) irodalmi helyen leírt módszerével; ha R jelentése pirid-3-il-l-oxid-csoport: Blank, B. és munkatársai által a J. Med. Chem. 17, 1065 (1974) irodalmi helyen leírt módszerrel ; ha R pirid-4-il-l-ojrid-csoport: Jones, R. A. Y. és munkatársai által a J. Chem. Soc. 2937 (1960) irodalmi helyen leírt módszerrel; ha R jelentése piridazin-3-il-csoport, amely alkil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált, vagy N-oxid származék: a 787 635 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel; ha R jelentése piridazin-3-il-csoport, amely aminocsoporttal szubsztituált, vagy ilyen csoport N-oxidja: az 579 291 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel; ha R jelentése piridazin-3-il-csoport, amely acü-aminocsoporttal szubsztituált, vagy Uyen csoport N-oxidja: Kumagai, M. és Bando, M. Nippon Kagaku Zasshi 84, 995 (1963) irodalmi helyen leírt módszerével, és Hone, T. és Ueda, T. Chem. Pharm. Bull. 11, 114 (1963) irodalmi helyen leírt módszerével; ha R jelentése tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-il-csoport: a 804 251 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel ; ha R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben helyettesített, vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben helyettesített valamely, az alábbiakban felsorolt Ry csoportok valamelyikével: a) allilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben alkoxi-, alkil-tio-, fenil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-kaibamoil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy tiazolidin-2-il-csoporttal szubsztituált, b) 2,3-dihidroxi-propilcsoport vagy 1,3-dihidroxi-prop-2-il-csoport, adott esetben gyűrűs acetál formájában védve, c) 2—4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, karbamoiloxi-, dialkil-amino-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfonü-amino-, szulfamoil-amino-, acil-amino(amely adott esetben szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino-, ureido-, alkil-ureido- vagy dialkil-ureidocsoport, d) valamely XXIIa vagy XXIIb általános képletű csoport vagy e) hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkilcsoport : alkil-oxalát és valamely XXXVIII általános képletű tioszemikarbazid (amely képletben R-y jelentése a fenti), valamely alkálifém-alkoholát, például nátrium-etüát vagy nátrium-metilát vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében végzett reakciójával, a Pesson, M. és Antoine, M. Bull. Soc. Chim. France (1970), 1590 irodalmi helyen leírt módon. Nem feltétlenül szükséges a kapott terméket tisztítani (sem a védett csoportokat felszabadítani) ahhoz, hogy a XXI általános képletű vegyületek előállításánál felhasználjuk. A XXXVm általános képletű szemikarbazidot a Jensen, K. A. és munkatársai, Acta Chim. Scand., 22, (1968) irodalmi helyen leírt módszerekkel vagy a Kazarov, I. és Potovszkij, J. I., Dokladü Akad. Nauk. SZSZSZR 134, 824 (1966) irodalmi helyen leírt módszerrel állítjuk elő; megjegyezzük, hogy ha R aminocsoportot tartalmaz, akkor az aminocsoport védett. Az aminocsopoTt védése és a védőcsoport eltávolítása a szokásos módszerekkel történik, amelyek a molekula egyéb részeit változatlanul hagyják. Különösen a terc-butoxi-karbonilcsoportot alkalmazzuk, amely savas hidrolízissel eltávolítható. Ha R jelentése l,3,4-triazol-5-ilcsoport, amely 1-helyzetben alkil-, allil- vagy alkoxi-alkilcsoporttal szubsztituált, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, amely az a) alatt megadott módon szubsztituált, kivéve a tiazolidin-2-ilcsoportot, valamely c) alatt megadott csoporttal, vagy egy alkoxi-amino-alkilcsoporttal szubsztituált: Pesson, M. Antoine, M. által a Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) irodalmi helyen leírt módszerének valamelyikével. Ha R jelentése l,3,4-triazol-5-ilcsoport, amely 1-helyzetben tiazolidin-2-il-alkil- vagy hidroxi-imino-alkilcsoport: ciszteamin vagy hidroxil-amin és 1-dialkoxi-alkil-5-merkapto-l,3,4-triazol-reakciójával, amelyet a Kanaoka, M. J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) irodalmi helyen leírt módszerrel, 4-dialkoxi-alkil-tioszemikarbazidból álh'thatunk elő. Ha R jelentése l,3,4-triazol-5-ilcsoport, amely 1-helyzetben 2,3-dihidroxi-propil- vagy l,3-dihidroxi-prop-2- -il-csoporttal szubsztituált (amely adott esetben gyűrűs acetál formájában védett), vagy R XXIIa vagy XXIIb általános képletű csoportot jelent: Kanaoka, M. J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) irodalmi helyen leírt módszer alkalmazásával. Ha R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben szubsztituált, vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4-triazol-5-il- vagy 1,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituált, adott esetben helyettesített ariloxi-alkilcsoporttal: az 5,6-dioxo- 4 - hidroxi - alkil - 3 - merkapto -1,4,5,6 - tetrahidro -1,2,4 - -triazin, 2-alkoxi-kaibonil-1 -hidroxi-alkil-5-merkapto-1,3-4-triazol vagy l-hidroxialkil-5-merkapto-l,3,4-triazol acilezésével, melyekben a merkaptocsoport már védett (például Kruse, C. G. és munkatársai által a Tetrahedron Letters 1725 (1976) irodalmi helyen leírt módszerrel), az acilezést bármely ismert módszerrel végezhetjük, amely alkohol acilezésére alkalmas, és a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja; az acilezést a merkaptocsoport savas közegben történő felszabadítása követi. Ha R jelentése 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-tri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
