183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 ton) vagy víz-klórozott oldószer (kloroform vagy metilén-klorid) elegyben, bázikus kondenzálószer, így valamely alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A 2 399 418 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is előállíthatjuk a fenti vegyületeket. A XXXIII általános képletű vegyületek valamely XXXIV általános képletű vegyület, amelyben R5 és HA1 ' jelentése a fenti, halogénezéssel állíthatók elő, bármeh ismert módszerrel, amely halogénezett származékok előállítására alkalmas, és a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja. Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben Hal jelentése brómatom, reagensként brómot használunk, katalizátor jelenlétében, nevezetesen savkatalizátor, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfonsavak (metánszulfonsav, vízmentes p-toluol-szulfonsav) jelenlétében vagy ultraibolya fényben. Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Hal jelentése klóratom, reagensként klórt használunk katalizátor jelenlétében, mint fentebb említettük, vagy szulfuril-kloriddal klórozunk. A halogénezést szerves oldószerben, így klórozott oldószerben (például metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, diklór-etánban vagy triklór-etánban) vagy éterben (például dietiléterben vagy dioxánban), vagy a fenti oldószerek elegyében, —40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A XXXTV általános képletű vegyületeket a megfelelő észterekből állíthatjuk elő, a 2 414 508 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel. Az észtereket Bucourt, R. és munkatársai módszerével állíthatjuk elő [Tetrahedron Letters, 34, 2233 (1978)]. Az olyan XXXII általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése hidrogénatom, a XXXV általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amely képletben Rí, R3, Hal és n jelentése a fenti, egy nitrozálószerrel, a 2 399 418 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer analógiájára, amely reakciót adott esetben a szulfoxid redukciója és a védőcsoportok eltávolítása követ. Az olyan XXXII .általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése védőcsoport, valamely XXXII általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, oximjának védésével állíthatjuk elő. A XXXV általános képletű vegyületeket a XXVI általános képletű 7-amino-cefalosporinokból állíthatjuk elő, amelyekben R2 jelentése az a) alatt megadott, valamely XXXVI általános képletű vegyülettel, amelyben Hal jelentése a fenti (amely származék in situ előállítható), a fentebb, valamely XXXIII és valamely XXVI általános képletű vegyület kondenzációjánál leírt körülmények között vagy a 2 399 418 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer analógiájára. G) A XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R jelentése fentebb a) vagy ß) alatt megadott, kivéve a XXIIc általános képletű szubsztituenst tartalmazó, valamely XXXVII általános képletű tiol (amely lehet szabad vagy alkálifémsó, alkáliföldfémsó, amely képletben R jelentése a fenti, és acetál formájában védett, mint azt a XXHa és XXIIb általános képlet mutatja), ha olyan XXI általános képletű cefalosporint kívánunk előállítani, amelyben R jelentése olyan csoport, amely formil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz; és valamely XXVI általános képletű cefalosporin-származék, vagy az izomerelegy (amelyben R, jelentése valamely II általános képletű csoport, mint fentebb megadtuk, és R2 a megfelelő csoportokat jelenti vagy R, jelentése a b) alatt megadott és R2 a megfelelő csoportokat jelenti) reakciójával állíthatjuk elő, amelyet adott esetben az oxid redukciója és a védőcsoportok eltávolítása követ. Megjegyezzük, bogy ha a XXXVII általános képletű vegyület R csoportja is hajlamos reakcióba lépni, előnyös ezt a csoportot bármely, önmagában ismert módszerrel, amely a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja, megvédeni (különösen ha R amino-, alkil-amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmaz). Az amino-, alkil-amino- vagy karboxilcsoportok védése a fentebb leírt körülmények között történik. A hidroxilcsoportokat a fentebb, az oxim védésével kapcsolatban említett csoportokkal védjük vagy a 2,3- -dihidroxi-propil- vagy l,3-dihidroxi-prop-2-il-csoportok esetében gyűrűs acetálok formájában (például 2,2-dimetil-dioxelán-4-il-metil- vagy 2,2-dimetil-dioxán-5-il- csoport formájában). Megjegyezzük továbbá, hogy ha R5 jelentése hidrogénatom, előnyös az oximot védeni (a fentebb leírt körülmények között). Megjegyezzük azt is, hogy ha a XXXVII általános képletű vegyület R szubsztituense hidroxil- vagy szulfocsoportot tartalmaz, előnyös olyan XXVI általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben n = 0. Általában a reakciót bázis, így piridin vagy egy XXIX általános képletű tercier szerves bázis, például diizopropil-etil-amin vagy dietil-fenil-amin jelenlétében végezzük. Ilyen bázis jelenléte nem szükséges, ha a XXXVII általános képletű tiol alkálifém vagy alkáliföldfém sóját alkalmazzuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, vagy az említett oldószerek elegyében végezzük. Lehetséges alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is dolgozni a fenti oldószerekben, adott esetben víz jelenlétében. A reakciót —20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, a választott hőmérséklet az alkalmazott tioltól függ. Hasonlóképpen a reakcióidő 5 perc és 48 óra között változik. Adott esetben a reakciót nitrogén alatt végezzük. Ha olyan I általános képletű biciklookt-3-ént kívánunk használni, amelyben R, jelentése valamely II általános képletű csoport, előnyösen olyan származékot alkalmazunk, amelyben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az teljesen lényegtelen, hogy az R-ről a védőcsoportot az oxid redukciója előtt vagy után, a többi védőcsoport előtt vagy után vagy azokkal együtt távolítjuk el. Az oxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fentebb leírt módszerekkel végezzük. Ha a dihidroxi-propílcsoportokat gyűrűs acetál formájában védtük, a védőcsoportokat acidolízissel (trifluor-ecetsawal, vizes vagy nem vizes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsawal) távolítjuk el. Ha vizes vagy nem vizes hangyasavat használunk, a gyűrűs acetál formájában védett hidroxilcsoportok felszabadítása, legalábbis részben, a megfelelő hangyasav mono- vagy diészter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
