183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel távolíthatjuk el. B) Ha alkalmas, az R, védőcsoportot vagy az R, és R2 csoportokat egyidőben távolítjuk el valamely XXVI általános képletű vegyületről (amely képletben Rt jelentése a fenti a) alatt megadott, kivéve a II általános képletű csoportot vagy olyan 5-amino-adipilcsoportot jelent, amelyben az amino- és karboxilcsoport védett vagy valamely VI vagy VII általános képletű csoport, mint ahogy R,-re b) alatt megadtuk és R2 a megfelelő jelentésekkel bír), így olyan XXVI általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rí jelentése hidrogénatom és R2, R3 és n jelentése a fenti. Az Rt védőcsoport eliminációját bármely ismert, az aminocsoport felszabadítására alkalmas módszerrel végezhetjük, amely a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja. Példaként a következő módszereket említhetjük: ha Rí jelentése tritil-, benzhidril-, triklór-acetil-, klór-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport a XXVI általános képletű vegyület aminocsoportjának felszabadítására leírt módszereknek megfelelően ; a reakciót előnyösen p-toluol-szulfonsawal acetonitrilben végezzük, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten; ha Rt jelentése formil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(bifenil-4-il)-izopropoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, kinol-8-iI-oxi-karbonil-, o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltiocsoport és ha R,NH jelentése dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-iminovagy 4-nitro-benzilidén-iminocsoport : a csoport eltávolítása savas közegben végzett hidrolízissel történik ; ha Rt 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxi-karbonilcsoportot jelent: cinkkel, ecetsavban távolítjuk el; ha R, jelentése acetil-, benzoil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil- vagy védett 5-amino-adipilcsoport: a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint ; ha Rt trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoportot jelent: eltávolítását a Gerlach. H. által a Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977) irodalmi helyen leírt módszerrel végezzük; és ha Rí jelentése p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport ; palládium jelenlétében végzett hidrogenolízissel távolítjuk el. C) Adott esetben valamely XXVI általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben ezen termék izomerjeinek elegyét valamely XXX általános képletű savval (amelyben R, jelentése valamely II általános képletű csoport vagy a b) alatt megadott) vagy valamely reakcióképes származékával acilezzük, majd adott esetben a kapott oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, így egy XXVI általános képletű vegyületet kapunk, amely képletben n és R3 jelentése a fenti, és R, jelentése a fenti és R2 a megfelelő szubsztituenseket jelenti. A reakciót a XIII általános képletű vegyületeknek a XV és XVI általános képletű vegyületekből történő előállítására leírt módszerekhez hasonlóan végezzük, vagy a 4 065 620 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban idézett módszerekkel. Adott esetben az oxid redukcióját, valamint az amino- és sav-védőcsoportok eltávolítását is végezhetjük a fentebb leírt reakciókörülmények között. D) Adott esetben valamely XXVI általános képletű vegyületet, amelyben n = 0, olyan XXVI általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben n= 1. Az oxidációt bármely ismert módszerrel végezhetjük, amely a molekula egyéb részét változatlanul hagyja, különösen alkalmas a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer. E) Adott esetben valamely XXVI általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, bármely ismert, savból történő észter előállítására alkalmas és a molekula egyéb részeit változatlanul hagyó módszerrel észteresítünk, így olyan XXVI általános képletű vegyületet kapánk, amelyben R2 jelentése valamely V általános képletű csoport. Különösen valamely XXVI általános képletű vegyület alkálifém vagy tercier amin sójának és valamely XX általános képletű halogenidnek a reakcióját alkalmazzuk a fentebb, a XIII vagy XV általános képletű vegyiiletek — amelyekben R2 jelentése valamely V általános képletű csoport — előállítására leírt körülmények között. F) Valamely XXXI általános képletű tiokarbamidot (ebben a képletben R4 jelentése a fenti, kivéve a klór-acetil- és triklór-acetilcsoport vagy hidrogénatomot jelent) valamely XXXII általános képletű vegyülettel vagy izomerjeinek elegyével reagáltatunk (amelyben R2 jelentése az a) alatt megadott, R3 és n jelentése a fenti, R5 jelentése a fenti (kivéve a vinilcsoportot és Hal klórvagy brómatomot jelent), majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és így olyan XXVI általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rí jelentése valamely II általános képletű csoport (amelyben R4 és R5 jelentése a fenti). A reakciót általában vizes, szerves vagy vizes—szerves közegben végezzük, például oldószerekben vagy oldószer elegyekben, így alkoholokban (metanolban vagy etanolban), ketonokban (acetonban), klórozott oldószerekben (kloroformban vagy etilén-kloridban), nitrilekben (acetonitrilben), amidokban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), éterekben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban), észterekben (etil-acetátban) vagy savakban (ecetsavban vagy hangyasavban), bázis nélkül vagy bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidrogén-karbonátok, karbonsavak alkálifém sói (nátrium-formiát vagy nátrium-acetát) vagy tercier aminok (trietil-amin, trimetil-amin vagy piridin) jelenlétében, -30 és 60 °C közötti hőmérsékleten. A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fenti körülmények között végezzük. A XXXn általános képletű vegyületeket, amely képletben R5 jelentése alkil- vagy cianometilcsoport, valamely XXXIII általános képletű sav-halogenid (amelyben Hat és Hal' jelentése klór- vagy brómatom és R5 jelentése alkil- vagy cianometilcsoport) és valamely XXVI általános képletű 7-amino-cefalosporin, amelyben R2 jelentése az a) alatt megadott, reakciójával állíthatjuk elő, amelyet adott esetben a szulfoxid redukciója (ha n = 1), és adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követ. A reakciót általában vizes szerves közegben, például víz—éter (tetrahidrofurán vagy' dioxán), víz-keton (ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
