183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 hidrogénatom vagy valamely V általános képletű csoport, vagy ß) R szubsztituens jelentése alkil- vagy fenilcsoport, ahol az R? jelentése azonos Rt b) alatt megadott jelentésével, vagy azido-acetil- vagy ciano-acetilcsoport, vagy valamely VI általános képletű csoport, amely képletben Ar szubsztituált fenil- (a szubsztituens trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoport, amely közül legalább egy metavagy para-helyzetben kapcsolódik) vagy valamely VIII általános képletű csoport (amely képletben Ar jelentése a fenti és B amino-, azido-, ciano- vagy karbamoilcsoport) vagy valamely 2-(szidnon-3)-alkanoílcsoport (amelynek alkanoilcsoportja 1—3 szénatomos) vagy valamely XXIII általános képletű csoport, amely képletben m jelentése O-tól 2-ig változik, és R° jelentése megegyezik R2 b) alatt megadott jelentésével, vagy hidrogénatomot jelent. Megjegyezzük, hogy a XXI általános képletű vegyületekben a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituens E vagy Z sztereoizomer konfigurációjú, és ha R? valamely II általános képletű csoport, ez a csoport szin- és anti-formájú lehet. A XXI általános képletű vegyületek ezen izomerek elegyei is lehetnek. I. A XXI általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat a következő módon állíthatjuk elő: A) Valamely R^SOaH vagy Rj'COOH általános képletű savak XXIVa, XXIVb, XXVa, XXVb általános képleteken látható típusú aktivált formáját (amely képletekben Rá jelentése alkil-, trifluor-metil- vagy triklór-metilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, alkilvagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, Rá' jelentése azonos Rá jelentésével vagy acil-metil-, 2-acil-etil-, 2-acíl-propil, alkoxi-karbonil-metil-, 2-aIkoxi-karbonil-etil- vagy 2-alkoxi-karboniI-propilcsoport, és Hal jelentése halogénatom) valamely I általános képletű vegyülettel, vagy izomerjeinek elegyével reagáltatunk, majd ha szükséges, a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a II általános képletű csoport aminocsoportjáról és/vagy ahol szükséges, a karboxilcsoportról a védőcsoportokat eltávolítjuk és így egy XXVI általános képletű vegyületet kapunk (amely képletben n jelentése a fenti, R, jelentése a fenti vagy valamely II általános képletű csoport, amely képletben R4 hidrogénatom, R2 jelentése a fenti vagy hidrogénatom és R3 egy XXVII vagy XXVIII általános képletű csoportot jelent, amely képletben Rá és Rá' jelentése a fenti), amely biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én szerkezetű, ha n jelentése 0, vagy biciklookt-2-én szerkezetű, ha n jelentése 1, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomer konfigurációjú. A reakciót általában valamely XXIX általános képletű tercier bázis jelenlétében, amely képletben X,, Y, és Z| jelentése alkil- vagy fenilcsoport, vagy adott esetben közülük kettő a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, gyűrűt képez (például trietil-amin vagy dimetil-anilin jelenlétében), klórozott szerves oldószerben (például metilén-kloridban), észterben (például etil-acetátban), éterben (például dioxánban vagy tetrahidrofuránban), amidban (például dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban), acetonitrilben vagy N-metil-pirrolidonban vagy közvetlen valamely bázikus oldószerben, például piridinben vagy vizes szerves közegben egy alkálikus kondenzálószer (például alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében-78 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha szükséges, a reakciót nitrogén alatt végezzük. A fenti reakcióhoz nem feltétlenül szükséges az I általános képletű vegyületet (vagy az izomerek elegyét) előzőleg tisztítani. Megjegyezzük, hogy ha Rí jelentése olyan II általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, az oximot szükséges megvédeni a fentebb említett csoportok egyikével, amely csoport a reakciót követően az alábbiakban ismertetett körülmények között eltávolítható. Az S-oxid redukcióját a 2 637 176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között végezhetjük. Ahol lehetséges, a II általános képletű csoport aminocsoportjáról és a savcsoportról a védőcsoport eltávolítását egyidőben vagy egymást követően végezzük. Példaként a következőket említhetjük: 1. Az aminok védőcsoportjait a következőképpen távolíthatjuk el: terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-karbonil- vagy formilcsoport esetében savas kezelést alkalmazunk. Előnyösen trifluorecetsavat használunk, és a reakciót 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, para-toluol-szulfonsavat vagy metán-szujfonsavat használunk acetonban vagy acetonitrilben, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ilyen körülmények között az I általános képletű vegyületet trifluoracetát, hangyasavval képzett szolvát, metánszulfonát vagy para-toluol-szulfonát formájában kapjuk és ezekből az aminocsoportot bármely önmagában ismert módszerrel felszabadíthatjuk, amely alkalmas egy amin sójából történő felszabadítására és a molekula egyéb részeit változatlanul hagyja. A folyamatot különösen a vegyület ioncserélő gyantával történő érintkeztetésével vagy szerves bázissal végezzük ; 2,2,2-triklór-etoxi-karboniI- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport esetében az eltávolítás redukcióval történik (különösen cinkkel ecetsavban). Klór-acetil- vagy triklór-acetilcsoport esetében a 2 243 199 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszert alkalmazzuk. Benzil-, dibenzil- vagy benziloxi-karbonilcsoport eltávolítása katlitikus hidrogénezéssel történik. A trifluor-acetilcsoportot bázikus közegben távolítjuk el. 2. A karboxilcsoport védőcsoportjait a következőképpen távolítjuk el: terc-butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport esetében az eltávolítás savas közegben történik, olyan körülmények között, amelyeket az aminocsoport tritil védőcsoportjának eltávolításánál leírtunk. Benzhidrilcsoport esetében a reakciót anizol jelenlétében végezhetjük. A metoxi-metilcsoportot híg savas közegben távolíthatjuk el. p-Nitro-benzilcsoport esetében redukciót alkalmazunk (különösen cinkkel ecetsavban vagy hidrogenolízist). 3. Az oxim védőcsoportját a következőképpen távolítjuk el: tritil- vagy tetrahidropiranilcsoport esetében: acidolízissel, például trifluorecetsawal, vizes vagy nem vizes hangyasavval vagy para-toluol-szulfonsawal, és a 2-metoxi-prop-2-il-csoportot a 875 379 számú belga 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
