183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

1

183 143

2

- (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - viniloxi - imino - acetami - do]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szinizomert tartalmaz.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm"1): 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755 és 700.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, S ppm-ben, J Hzben): 3,26 és 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 és 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH2-); 4,28 (dd, J = 2 és 6, 1H, "0>C=C<H); 4,78 (dd, J = 2 és 17, 1H, 0>c=C<H); 5,12 (d, J =. 4, 1H, H a 6-helyzetben) ; 6,0 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-heIyzetben); 6,8 (s, 1H, H tiazol); 6,90 (s, 1H, -COOCHC); 7,08 (dd, J = 6 és 17, 1H, -CH=CH2); 9,55 (s, 1H, -CHO).

A 2 - benzhidril -oxi - karbonil - 3 - (2 - dimetil - amino - vi - nil) - 8 - oxo - 7-[2- (2 - tritil- amino - tiazol -4 - il)-2-vinil-oxi-- imino - acetamido] - 5-tia-l-aza - biciklo [4.2.0]okt-2-én szin-izomer E-formát a következőképpen állíthatjuk elő:

2,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-[2- -(2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - viniloxi - imino- acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szin-izomert 40 ml dimetil-formamidban oldunk és 80 °C-on nitrogén alatt 0,7 ml terc-butoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük 80 °Cron, majd 250 ml etil-acetátba és 250 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 3x150 ml vízzel és 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk.

2.5 g barna habot kapunk, ami főképpen 2-benzhidril-oxi-karbonil - 3 - (2 - dimetil - amino - vinil) - 8 - oxo - 7 - [2 - (2 - -tritil-amino-tiazol-4-il)-2-vinil-oxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-formájú szin-izomert tartalmaz.

Infrvörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm"1): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755-és 700.

NMR-spektrum: (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 2,90 [s, 6H, -N(CH3)2]; 4,25 (dd, J = 2 és 6, 1H, -0>C=C<H); 4,73 (dd, J = 2 és 14, 1H, -0>C=C<h); 5,18 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,60 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,53 és 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, 1H, -COOCH-); 7,10 (dd, J = 6 és 14, 1H, =NOCH=).

A 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 3 - metil - 8 - oxo - 7 - [2 - -(2 - tritil - amino-tiazol - 4 - il) - 2 - viniloxi - imino - acetamido]-5-tia- l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én szin-izomert

4.6 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-ecetsav szin-izomer és 3,8 g 7-ADCA benzilhidril-észter 2,3 g N,N ' -diciklohexil-karbodi imid és 0,05 g

4-dimetil-amino-piridin jelenlétében történő kondenzációjával állítjuk elő; a reakciót 40 ml metilén-kloridban, 5 és 20 °C közötti hőmérsékleten, 4 órán át végezzük. 200 g kovasavgélen metilén-kloriddal kromatografáljuk az anyagot és 5 g kívánt terméket kapunk sárga hab formájában.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm1): 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 100, 940, 755 és 700.

NMR-spektrum (350 MHz, CDCI3, ô ppm-ben, J Hzben): 2,12 (s. 3H, -CH3); 3,22 és 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2) ; 4,25 (dd, J = 2" és 6, 1H, -0>C=C<H); 4,76 (dd, J = 2 és 14,1H, _o>C=C<h); 5,08 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,92 (dd, J = 4 és 9,1H, H a 7-helyzetben); 6,83 (s, 1H, H -tiazol); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,0 fs, 1H, -NH-C(C6H5)3].

A 2 - (2- tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - viniloxi - imino - ecetsav szin-izomert a 869 079 számú belga szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.

10. példa

23,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino - vinil) - 8 - oxo - 7 - tritil - amino - 5 - tia -1 - aza - biciklo -[4.2.0]okt-2-én E-izomert 500 ml etil-acetátban oldunk, és 250 ml n sósavval keverjük 90 percen át 25 °C-on. A szerves fázist elválasztjuk, 3x250 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 40 Hgmm nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 21 g 2-benzhidril- oxi - karbonil - 8 - oxo - 3- (2-oxo-etil)-7-tritil - amino - 5 -- tia - 1 - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2-ént kapunk narancsszínű hab formájában.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 2,99 (d, J = 9,1H, >NH); 3,07 és 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,50 (AB, J = 14, 2H, -CH2CHO); 4,30 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 4,75 (dd, J = 4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,82 [s, 1H, -C02CH)C6H5)2]; 7,20—7,60 (púp, 25 H, aromás); 9,46 (s, 1H, -CHO).

21.8 g 40 % 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 60 % okt-3-ént tartalmazó elegyet 120 ml száraz, N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot nitrogén alatt 80 °C-ra melegítjük, majd 10,8 ml terc-butoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet

5 percig 80 °C-on tartjuk, majd 500 ml etil-acetátba öntjük. 250 ml desztillált vizet adunk hozzá, az elegyet keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 3x250 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és 40 Hgmm nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradék, a vékonyréteg-kromatogram szerint változatlan kiindulási anyagot is tartalmaz. A terméket újra feloldjuk 100 ml N,N-dimetil-formamidban, az oldatot nitrogén alatt 80 °C-ra melegítjük, és

6 ml terc-butoxi-bisz-dimetil-amino-metán hozzáadása után még 5 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a fenti feldolgozást megismételve 24 g narancsszínű habot kapunk, amely főként 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 3 - (2 - dimetil - amino - -vinil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E-izomert tartalmaz.

Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok (cm-1): 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760 és 705.

NMR-spektrum (CDC13, 350 MHz, 8 ppm-ben, J Hzben): 2,84 [s, 6H, -N(CH32] ; 2,95 és 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-) ; 3,36 (d, J = 10,1H, -NH-); 3,98 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 4,41 (dd, J = A és 10, 1H, H a 7-helyzetben); 6,46 és 6,72 (2d, J = 14, -CH=CH-); 6,82 [s, 1H, CH(C6H5)2]; 7,2-7,6 (pup, 25H, aromás).

A 40 % 2-benzhidrfl-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7- -tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 60 % okt-3-ént tartalmazó elegyet a következőképpen állíthatjuk elő:

28.8 g 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 60 % okt-3-ént tartalmazó elegyet 500 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és

12,3 g difenil-diazometán 200 ml acetonitrillel készült

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18