183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
1 183 143 2 oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 25 °C-on. Az oldószert 40 Hgmm-en és 30 °C-on ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot' n sósavval mossuk, míg színtelen nem lesz, majd 3x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, így 35,4 g 40 % 2-benzhidril-oxi-karbonil-- 3 - metil - 8 - oxo - 7 - tritil - amino - 5 - tia -1 - aza - biciklo -[4.2.0]okt-2-ént és 60 % okt-3-ént tartalmazó keveréket kapunk krémszínű hab alakjában. Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok (cm-1): 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745 és 700. NMR-spektrum (CDC13, 350 MHz, 8 ppm-ben, J Hzben): 1,73 (s, -CH3 az okt-3-én); 2,04, s, -CH3 okt-2-én); 3.05 és 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- okt-2-én); 4,20 (2d, J = 4, H az okt-2-én és az okt-3-én 6-helyzetében); 4,60 (2dd, J = 4 és 10, H az okt-2-én és okt-3-én 7-heIyzetében); 4,80 (s, H az okt-3-én 2-helyzetében); 5,75 (s, széles, H az okt-2-én 4-helyzetében) ; 6,78 [s, -C02CH(CeH5)2 az okt-3-énnek); 6,89 [s, -C02CH(CgHgjz az okt-2-énnek] ; 7,2-7,50 (aromásak). A 40 % 2-karboxi-3-meti]-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 60 % okt-3-ént tartalmazó elegyet a következőképpen állíthatjuk elő: 42,8 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént 250 ml száraz N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, 55,6 ml trietil-amint adunk hozzá, és —20 °C-ra hűtjük; 55,8 g klór-trifenil-metán 250 ml kloroformmal készült oldatát a fenti elegyhez 2 óra alatt, majd 24 óra hosszat keverjük 25 °C-on és 400 ml n sósavba öntjük. Szűrés után a szerves fázist elválasztjuk, 40 Hgmm nyomáson és 40 °C-on térfogatának felére bepároljuk, majd 400 ml etil-acetátban felvesszük. A vizes fázist 400 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat 2x250 ml n sósavval, majd 4 x 500 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, és 12 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk, majd 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 40 Hgmm-en és 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradék 250 ml izopropiléter hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot szűrjük, 100 ml izopropiléterrel mossuk és szárítjuk, 22.2 g 40 % 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-tritil-amino-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént és 60 % okt-3-én izomert tartalmazó keveréket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában. Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok (cm*1): 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750 és 710. NMR-spektrum (CDC13, 350 MHz, ô ppm-ben, J Hzben): 1,84 (s, az okt-3-én -CH3-ja); 2,16 (s, az okt-2-én -CH3-ja); 3,10és3,40 (2d, J = 10, azokt-2-én -SCH2-je); 4.2 2d, J = 4, H az okt-2-én és okt-3-én 6-helyzetében); 4.6 (2dd, J = 4 és 10, az okt-2-én és okt-3-én 7-heIyzetében a H); 4,73 (s, az okt-3-én 2-helyzetében a H); 5,77 (s, széles, az okt-3-én 4-helyzetében a H); 7,2—7,5 (aromásak). 11. példa 5,0 2 - benzhidril - oxi - karbonil - 3 - (2 - dimetil - amino -- vinil) - 8- oxo- 7- fenil - ace tarn idő - 5 - tia -1 - aza - biciklo -[4.2.0] okt-2-én E-izomert 130 ml etil-acetátban oldunk, és 90 ml n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 2x75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és azután 75 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20 Hgmm-en (2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 4,7 g 2-benzhidril-oxi-karbonil- 3 - (2-oxo - etil) - 8 - oxo - 7 - fenü - acetamido - 5 - tia -1 - aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk krémszínű hab formájában. Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm-1): 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690 és 1600. NMR-spektrum (350 MHz, CDCI3 8 ppm-ben, J'Hzben): 3,13 és 3,43 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,37 és 3,62 (2d, J = 16, 2H, -CH2-CHO); 3,58 (s, széles, 2H, CH2-Ç-N<);-4,90 (d, J = 4,1H, H6); 5,81 (dd, J = 4 és 9, 1H, H7); 6,12 (d, J = 9, >NH); 6,78 (s, 1H, -COOCH<); 9,47 (s, 1H, -CHO). 0,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-formil-metil-8-oxo- 7 - fenü - acetamido - 5 - tia -1 - aza - biciklo [4.2.0]okt - 2 - én t és 1,0 g trietil-amint 50 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot 20 percig keverjük. A szerves fázist 2x100 ml 0,1 n sósavval, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldatta] mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. 0,5 g anyagot kapunk, amely a kiindulási anyag és a 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-oxo-etil)-8-oxo-7-- fenil - acetamido - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0]okt - 3 - én keveréke, amelyet az NMR-spektrum alapján azonosíthatunk (350 MHz, CDCI3, 8 ppm-ben, J Hz-ben): 4,95 (s, H2); 5,13 (d, J = 4, H„); 5,56 (dd, J = 4 és 9, H7) ; 4,98 (S, H,); 9,32 (s, -CHO). A 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil) - 8 - oxo - 7 - fenil - acetamido - 5 - tia -1 - aza - biciklo -[4.2.0] okt-2-én E-izomert a következőképpen állíthatjuk elő: 4,6 g (a 7 303 263 számú holland szabadalmi bejelentés szerint készített) 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil- 8 - oxo - 7 - fenil - acetamido - 5 - tia -1 - aza -biciklo[4.2.0] - okt-2-ént 44 ml dimetil-formamidban oldunk 80 °C-on, és 2,68 g etoxi-bisz(dimetil-amino)-metán 2,67 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. A keletkező oldatot 100 ml víz, 100 ml jég és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük; a szerves fázist elválasztjuk, 2 x 200 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 5,0 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo- 7 - fenil - acetamido - 5 - tia - 1 - aza - biciklo[4.2.0] - 2 - én E-izomert kapunk barna olaj formájában. Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok (cm'1): 3320, 1680, 1755, 1610 és 1540. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 2,72 [s, 6H, -N(CH3)2] ; 2,30 és 3,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,65 (s, 2H, -CH2-C-); 4,93 (d, J = 4, 1H, He); 5,34 (dd, J = 4 és 8, 1H, Hj); 6,01 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N<); 6,11 (d, J = 12,1H, -CH=CH-N<); 6,66 [s, 1H, -CH< (benzhidril)]; 7,2-7,5 (m, 15H, aromás); 7,56 (d, J = 8, 1H, >NH). 12. példa 1,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetU-amino-vinil) - 8 - oxo - 7 - fenoxi - acetamido - 5 - tia -1 - aza - biciklo-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
